Прадакса капсулы твердые 150 мг блистер №60

Инструкция Прадакса капсулы твердые 150 мг блистер №60

Состав

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит 150 мг дабигатрана этексилата в виде мезилата;

вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), гипромеллоза, вода очищенная;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (0 размера) с непрозрачной светло-голубой крышечкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белым телом капсулы с символом черного цвета «R150», содержащий желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код АТХ B01A E07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также подавляет свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические воздействия. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТЧ), время свертывания крови (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТЧ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).

С помощью теста ЧЗК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко распространенным и показывает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность.

Этническое происхождение

Никаких клинически важных этнических различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений в данных дозировках была сравнима с варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО.

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг дважды в сутки с непрерывной МНО-корректированной терапией варфарином пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, принявших участие в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 - во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагиальную эхокардиографию (TEE) до катетерной абляции. Первичной конечной точки достигли (установлено массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1,6 %) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9 %) пациента в группе варфарина (разница рисков -5,3 %; 95 % ДИ -8,4; -2,2; P = 0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/ТИА, тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНО-корректированной терапией варфарином при абляции.

Данные неинтервенционных исследований

В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% - 110 мг два раза в сутки, 2% - 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения равнялся 18,3 месяца. Большие кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение - в 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения - в 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случая на 100 пациенто-лет.

Кроме того, во время неинтервенционного исследования [Graham DJ et al, Circulation. 2015;131: 157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан с уменьшенным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0, 80, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67 - 0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34, ДИ 0,26 - 0,46) и смертности (отношение рисков 0,86, ДИ 0,77 - 0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28, ДИ 1,14 - 1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения разницы не было (отношение рисков 0,97, ДИ 0,88 - 1,07).

Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанным показаниям.

Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием

Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскировкой конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрель или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНО 2, 0-3,0) плюс клопидогрель или тикагрелор и аспирин, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединенных Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка больших кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений.

Частота достижения первичной конечной точки составляла 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациента) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95%-ный ДИ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P< 0,0001 для высшей эффективности) и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95%-ный ДИ 0,58, 0,88; P & lt; 0,0001 для не меньшей эффективности и P = 0,002 для высшей эффективности). По результатам описательного анализа частота больших кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95%-ный ДИ 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 явлений (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95%-ный ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была отмечена более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 явлениями (1,0%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95%-ный ДИ 0,08, 1,07; P=0,06) и 1 явление (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95%-ный ДИ 0,02, 0,98; P=0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или неплановой реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата совокупно не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7% против 13,4% соответственно; ОР 1,04; 95%-ный ДИ: 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином.

Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца

В ходе клинических исследований у пациентов, которые недавно перенесли операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения) и пациентов, которые перенесли операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла примерно 6,5%.

После перорального приема дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часа после применения.

Всасывание. Оцененное в исследовании постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1-3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, а максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), которые содержали пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например, высыпать в пищу или в напитки) (см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34-35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивномеченого дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с фекалиями составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял примерно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении почечной функции (см. таблицу 1).

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения был примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) AUC дабигатрана был примерно в 6 раз выше и период полувыведения - примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1. период полувыведения дабигатрана в зависимости от почечной функции

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанною фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг дважды в день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50-60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на взаимоотношения фармакодинамика / фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40-60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в RE-LY исследовании: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда-пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% более высокие концентрации во время и после применения. Коррекции дозы не требует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этексилатом и такими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие транспортера Р-gp) и диклофенак (CYP2С9).

Показания

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация Кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания

Известна повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилата, или к любому из ингредиентов препарата. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Активные клинически значимые кровотечения. Повреждения или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое езофагеальне варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.

Одновременное применение любого антикоагуляционного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени или заболевания печени, которые могут влиять на выживаемость.

Одновременное применение со следующими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревир / пибрентасвир (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Искусственный клапан сердца, требующий терапии антикоагулянтами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия транспортера.

Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Таблица 2. взаимодействия транспортера

При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день - с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»);

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3. взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов.

Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с         12 % до 18 % и 24 % соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4. Другие взаимодействия

Взаимодействи