Пролиа раствор для инъекций 60 мг/мл шприц 1 мл №1

Инструкция Пролиа раствор для инъекций 60 мг/мл шприц 1 мл №1

Состав

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 60 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (E 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, практически не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ M05B X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), произведенное на клеточной линии млекопитающих (Chinese hamster ovary cells) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активацию его рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK подавляет образование остеокластов, их функционирование и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Пролиа® быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей - С-телопептидов коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) - через 3 дня. Пониженный уровень удерживается в течение всего интервала между применением доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% до снижения примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает обратимость эффектов лекарственного средства Пролиа® в отношении ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.

Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения препаратом, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования уровень ингибирования CTX деносумабом был подобен тому, что наблюдался у пациентов, впервые начавших лечение этим препаратом.

Иммуногенность

Во время клинических исследований не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к деносумабу. Менее 1% пациентов, которые лечились деносумабом не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на ненейтрализующие связывающие антитела без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом

Эффективность и безопасность деносумаба, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у женщин в постменопаузальный период (7808 женщин в возрасте 60-91  год, из которых 23,6% имели распространенные переломы позвонков) с исходными Т-показателями минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном сочленении между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью перелома 18,60% (децилы: 7,9-32,4%) в отношении основных остеопоротических переломов и 7,22% (децилы: 1,4-14,9%) в отношении перелома шейки бедра. Женщины с другими заболеваниями или те, кто лечился препаратами, которые могут влиять на кости, были исключены из исследования. Женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

Влияние на переломы позвонков

Пролиа® значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 1, 2 и 3 году применения (р < 0,0001) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние Пролиа® на риск новых переломов позвонков

*p < 0,0001, **p < 0,0001 - разведывательный анализ

Влияние на переломы шейки бедра

Препарат Пролиа® продемонстрировал относительное снижение на 40% (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома шейки бедра в течение 3 лет (р < 0,05). Частота переломов шейки бедра была 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе Пролиа® через 3 года.

При апостериорном анализе у женщин > 75 лет снижение относительного риска на 62% наблюдалось при применении препарата Пролиа® (1,4% снижение абсолютного риска, р < 0,01).

Влияние на все клинические переломы

Препарат Пролиа® значительно снизил возникновение переломов всех типов/групп (см. таблицу 2).

Таблица 2. Влияние Пролиа® на риск клинических переломов в течение 3 лет

*p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторичная конечная точка, включенная в регулирование кратности), *** р ≤ 0,0001

+ Частота событий базируется на расчете согласно методу Каплана-Мейера в течение 3 лет.

1 Включает клинические вертебральные и невертебральные переломы.

2 Исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, пясти, фаланг пальцев рук и ног.

3 Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечье и бедро.

4 Включает клинические вертебральные переломы, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как это определено ВОЗ.

У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤2,5 препарат Пролиа® снижает риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р < 0,001, разведывательный анализ).

Снижение частоты возникновения новых вертебральных переломов, переломов шейки бедра и невертебральных переломов из-за применения Пролиа® в течение 3 лет были последовательными независимо от 10-летнего исходного риска переломов.

Влияние на минеральную плотность костей

По сравнению с плацебо на 1, 2 и 3 году препарат Пролиа® значительно повышал МПК во всех анатомических областях. Препарат Пролиа® повысил МПК на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в тазобедренном сочленении, на 4,8% в шейке бедренной кости, на 7,9% в вертлюге бедренной кости, на 3,5% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,1% во всем организме в течение 3 лет (все р < 0,0001).

В клинических исследованиях эффектов прекращения применения препарата Пролиа® МПК вернулась примерно до уровней, которые наблюдались перед лечением, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 месяцев после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение препаратом Пролиа® необходимо для поддержания эффекта лекарственного средства. Повторное применение препарата Пролиа® привело к повышению МПК, подобного такому как при первом применении препарата Пролиа®.

Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза

В общей сложности 4550 женщин (2343 из которых применяли Пролиа® и 2207 - плацебо), которые пропустили не более одной дозы препарата в базовом исследовании, описанном выше, и завершили визит, предусмотренный исследованием на 36 месяце, участвовали в 7-летнем многонациональном многоцентровом открытом несравнительном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг Пролиа® каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (по крайней мере 1 г) и витамин D (по крайней мере 400 МЕ). В общей сложности 2626 пациенток (58% женщин, включенных в расширенное исследование, то есть 34% женщин, включенных в базовое исследовании) завершили расширенное исследование.

У пациентов, получавших Пролиа® в течение периода продолжительностью до 10 лет, МПК увеличилась от исходных данных основного исследования на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в тазобедренном сочленении, на 9,0% в шейке бедренной кости, 13,0% в вертлюге и на 2,8% в дистальном 1/3 отдела лучевой кости. В конце исследования у пациентов, которые лечились в течение 10 лет, средний Т-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,3.

Частота возникновения переломов оценивалась как конечная точка безопасности, однако эффективность предотвращения переломов оценить нельзя вследствие большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, принимавших деносумаб в течение 10 лет (n = 1278), суммарное количество новых случаев вертебральных и невертебральных переломов составляло примерно 6,8% и 13,1% соответственно. У пациентов, которые по каким-либо причинам не завершили исследование, частота возникновения переломов в течение периода лечения была более высокой.

Тринадцать установленных случаев остеонекроза челюсти (ОНЩ) и два установленных случая атипичных переломов бедренной кости наблюдались в ходе расширенного исследования.

Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 1 года, исследовали у 242 мужчин в возрасте 31-84 лет. Субъекты с рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 были исключены из исследования. Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 800 МЕ) ежедневно.

Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК во всех анатомических областях в течение 12 месяцев: на 4,8% в поясничном отделе позвоночника, на 2,0% в тазобедренном сочленении, на 2,2% в шейке бедренной кости, на 2,3% в вертлюге бедренной кости и на 0,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости (все р < 0,05). Пролиа® увеличил показатель МПК поясничного отдела позвоночника от исходных данных у 94,7% мужчин на конец 1 года. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертлюге бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев (р < 0,0001).

Гистология костей у женщин в постменопаузальном периоде и мужчин с остеопорозом

Гистологию костей оценивали у 62 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом или низкой костной массой, которые ранее не получали терапии по поводу остеопороза или которые перешли с предыдущей терапии алендронатом и после 1-3 лет лечения с применением Пролиа®. Пятьдесят девять женщин приняли участие в исследовании костной биопсии на 24 месяца (n = 41) и/или 84 месяца (n = 22) расширенного исследования, проведенного с участием женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали у 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения препаратом Пролиа®. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании показали, что у женщин в постменопаузальный период с остеопорозом антирезорбтивные эффекты Пролиа®, которые измерялись по частоте активации и скорости формирования костей, поддерживались в течение длительного времени.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, связанной с андрогенной депривацией

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет, исследовали у мужчин с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, которые получали андроген депривационную терапию (АДТ) (1468 мужчин в возрасте 48-97 лет). Эти пациенты были подвержены повышенному риску перелома (определяется как возраст > 70 лет или возраст < 70 лет и Т-показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости < -1,0 или наличие остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно повысил МПК во всех анатомических областях в течение 3 лет: на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в тазобедренном сочленении, на 4,9% в шейке бедренной кости, на 6,9% в вертлюге бедренной кости, на 6,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,7% во всем организме (все р < 0,0001). В проспективно запланированном разведывательном анализе наблюдалось значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертлюге бедренной кости через 1 месяц после применения начальной дозы.

Препарат Пролиа® продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через 1 год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (все р < 0,01).

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с адъювантной терапией ингибитором ароматазы

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет, исследовали у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35-84 лет) и с базовым уровнем Т-показателя МПК между -1,0 и -2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости. Все женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК в течение 2 лет: на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, 4,7% в тазобедренном сочленении, на 3,6% в шейке бедренной кости, на 5,9% в вертлюге бедренной кости, на 6,1% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,2% во всем организме (все р < 0,0001).

Лечение потери костной массы, связанной с системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность применения препарата Пролиа® исследовали у 795 пациентов (70% женщин и 30% мужчин) в возрасте от 20 до 94 лет, которые получали ≥ 7,5 мг перорального преднизона ежедневно (или его эквивалент).

Были изучены две субпопуляции: пациенты, продолжающие прием глюкокортикоидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение ≥ 3 месяцев до включения в исследование; n =  505), и пациенты, которые недавно начали принимать глюкокортикоиды (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение < 3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения либо Пролиа® по 60 мг подкожно один раз каждые 6 месяцев, либо ризедроната по 5 мг перорально один раз в сутки (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно получали кальций (по крайней мере 1000 мг) и витамин D (по крайней мере 800 МЕ).

Влияние на минеральную плотность костей

В субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1  год (Пролиа® - 3,6%, ризедронат - 2,0%; p < 0,001) и через 2 года (Пролиа® - 4,5%, ризедронат - 2,2%; р < 0,001). В субпопуляции, начавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1  год (Пролиа® - 3,1%, ризедронат - 0,8%; p < 0,001) и через 2 года (Пролиа® - 4,6%, ризедронат - 1,5%; р < 0,001).

Кроме того, препарат Пролиа® продемонстрировал значительно больший средний процент повышения МПК от исходного уровня по сравнению с ризедронатом в области тазобедренного сочленения, шейки бедренной кости и вертлюга бедренной кости.

Исследование не было предназначено для демонстрации разницы в переломах. Через 1 год частота возникновения новых рентгенологических переломов позвонков составляла 2,7% (деносумаб) против 3,2% (ризедронат). Частота возникновения невертебральных переломов составляла 4,3% (деносумаб) против 2,5% (ризедронат). Через 2 года соответствующие цифры составляли 4,1% против 5,8% для новых рентгенологических переломов позвонков и 5,3% против 3,8% для невертебральных переломов. Большинство переломов произошло в субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов.

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований препарата Пролиа® во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивной терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению в педиатрии.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, что примерно соответствует утвержденной дозе 60 мг, учитывая показатели AUC, экспозиция составляла 78% от уровня, полученного при внутривенном введении этой же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумаба максимальная сывороточная концентрация деносумаба (Cmax), составляет 6 мкг/мл (диапазон - 1-17 мкг/мл) и достигается за 10 дней (диапазон - 2-28 дней).

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

После достижения Cmax сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон - 1,5-4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения, составляющим 26 дней (диапазон - 6-52 дня). У 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не обнаруживался.

При многократном применении деносумаба в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумаба.

Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшению экспозиции препарата, учитывая показатели AUC и Cmax. Однако такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличением МПК, которые были постоянными в разных весовых категориях больных.

Линейность/нелинейность

В ходе исследований дозозависимости была выявлена нелинейная связь фармакокинетики деносумаба с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, но приблизительный пропорциональный дозозависимый рост экспозиции препарата наблюдается при применении доз от 60 мг.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждавшихся в диализе, уровень почечной недостаточности не влиял на фармакокинетику деносумаба.

Печеночная недостаточность

Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет иметь влияния на фармакокинетику деносумаба.

Детская популяция

Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не оценивался.

Данные доклинических исследований

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 100-150 раз отрекомендованных для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в длительных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение образования лимфоузлов плода и не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез во время беременности).

В исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентному I триместру беременности, при дозировке на уровне AUC, до 99 раз выше дозировки у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено негативного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучали.

В другом исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб в течение беременности при дозировке на уровне AUC, в 119 раз выше дозировки у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровней мертворождения и постнатальной летальности; нарушение роста костей, которые проявлялись снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Максимальная доза, которая не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидной железы временно повышался у обезьян после овариэктомии, получавших деносумаб.

У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костного мозоля по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного влияния.

Нокаутные мыши (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимыми после отмены ингибитора RANKL.

У новорожденных мышей ингибирование RANKL (целевая терапия деносумабом) высокими дозами конструкции остеопротегерина, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с угнетением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимы в этой модели, когда дозировка ингибиторов RANKL была прекращена. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг/кг) выше клинической дозы, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Показания к применению

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде препарат Пролиа® значительно уменьшает риск переломов позвонков, переломов нехребцовой локализации и переломов бедра.

Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, получающих гормоносупрессивную терапию в связи с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»). У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормоносупрессивную терапию, Пролиа® значительно снижает риск переломов позвонков.

Лечение потери костной массы, связанной с длительной системной терапией глюкокортикоидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследовании взаимодействия было установлено, что деносумаб не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния деносумаба на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4.

Клинических данных о взаимодействии деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.

По данным исследования (при переходе с предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом), у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменились после предыдущего применения алендроната.

Особенности применения

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживаемости биологических медицинских продуктов должно быть четко зафиксировано название и номер серии примененного препарата.

Пополнение кальция и витамина D

Для всех пациентов очень важно адекватное употребление кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении

Гипокальциемия

Важно идентифицировать пациентов с риском возникновения гипокальциемии. Корректируют гипокальциемию с помощью адекватного употребления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендован клинический мониторинг уровней кальция в крови пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после начальной дозы. Если у любого пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию.

В условиях постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о тяжелой симптоматической гипокальциемии, в т.ч. летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также возникать позже.

Сопутствующее лечение глюкокортикоидами является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, увеличивается риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона возрастают с увеличением степени почечной недостаточности. Для этих пациентов особенно важны адекватное употребление кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. выше).

Инфекции кожи

У пациентов, принимающих деносумаб, могут возникнуть инфекции кожи (преимущественно целлюлит), приводящие к госпитализации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ)

Получены редкие сообщения о ОНЩ у пациентов, находящихся на лечении остеопороза препаратом Пролиа® (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с поражениями мягких тканей ротовой полости, которые не заживают, следует на один месяц отложить начало/новый курс лечения.

Перед лечением деносумабом больным с сопутствующими факторами риска требуется предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Факторы, которые следует принять во внимание при оценке риска развития у пациента ОНЩ:

сила лекарственного средства, которое тормозит резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости;

рак, сопутствующие состояния (например анемия, коагулопатии, инфекции), курение;

сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия головы и шеи;

плохая гигиена полости рта, заболевания периодонта, неподходящее протезирование зубов, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например экстракции зубов).

Все пациенты должны соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, включая подвижность зубов, боль или отеки, раны, которые не заживают, или выделения из ран в течение лечения деносумабом.

Если после внимательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их не следует проводить в дни непосредственно перед или сразу после введения деносумаба.

Возникновение ОНЩ требует проведения врачом пациента вместе со стоматологом или хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ клинической оценки и составления плана лечения пациента. Необходимо рассмотреть возможность временной остановки лечения пока остеонекроз челюсти не будет преодолен и факторы риска не будут смягчены.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала, возникавших при лечении деносумабом. К возможным факторам риска возникновения остеонекрозу наружного слухового канала относятся применение стероидов и химиотерапия и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового канала необходимо учитывать в случае лечения деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

У больных, которые лечились деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертлюжной или диафизальной области бедра. Эти явления характеризуются специфическими радиографическими показателями. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определенными коморбидными состояниями (например дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при применении определенных медицинских препаратов (например, бифосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бифосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, в течение терапии деносумабом необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости.

Нужно рассмотреть отмену деносумаба для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра во время оценки пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск.

Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, имеющих такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бифосфонаты) может приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие существенного угнетения процесса ремоделирования костной ткани (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб

Пациенты, которые лечатся деносумабом, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых больных с метастазами в кости из солидных новообразований).

Гиперкальциемия у пациентов детского возраста

Препарат Пролиа® нельзя назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии. Во время клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Предостережения относительно вспомогательных веществ

Это лекарственное средство содержит 47 мг сорбита в каждом мл раствора.

Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и прием сорбита (или фруктозы), который получают с пищей.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению деносумаба беременным женщинам. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не рекомендован к применению беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Пролиа® и в течение не менее 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Пролиа®, вероятно, будут сильнее во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейно образом с развитием беременности, причем наибольшее количество переносится в течение третьего триместра.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко человека. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL отключен через удаление гена (нокаутных мышах) позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишень для деносумабу, см. раздел «Фармакодинамика») влияет на созревание мо