Инструкция Рамимед комби таблетки 5 мг + 25 мг №30
Состав
действующие вещества: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия стеарил фумарат; натрия гидрокарбонат; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 5 мг/25 мг - белые или почти белые капсулоподобные непокрытые плоские таблетки со скошенными краями, с риской с одной стороны и на боковых поверхностях, размерами примерно 5,0 х 10,0 мм. Маркированные 25.
Фармакотерапевтическая группа
Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Рамиприл и диуретики. Код АТХ C09B A05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия.
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарств-рамиприла, является ингибитором дипептидилкарбоксипептидазы и (также известный как АПФ или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепления брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, которые являются представителями других рас;
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид-это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Фармакодинамика.
Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1-2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы сохраняется в течение 24 часов.
При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.
Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).
Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и продолжается в течение 6-12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект достигается через 3-4 дня лечения и может продолжаться в течение 1 недели после завершения лечения.
Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Одно исследование включало в себя 71533 случая базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака соответственно у 1430833 и 172462 человек. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥50,000 мг суммарно) было связано со скорректированным OR от 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) для плоскоклеточного рака. Четкая связь реакции суммарных доз наблюдалась как для базальноклеточного рака, так и для плоскоклеточного рака. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ было сравнено с 63067 контрольными группами населения, используя стратегию отбора образцов риска. Суммарное соотношение доза-ответ было продемонстрировано со скорректированным OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0-4,9) для применения высоких доз (~ 25 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для высокой суммарной дозы (~ 100 мг) (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. Применение этой комбинации приводит к большему снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком оказывает синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.
Фармакокинетика
Рамиприл.
Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56%, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.
Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 73% для рамиприла и 56% для рамиприлата.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазное. Из-за мощного насыщающего связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и длиннее - при применении более низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщающая. После перорального приема разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживаются в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровня рамиприла в плазме крови. Однако, максимальные концентрации рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.
Гидрохлоротиазид.
Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70% гидрохлоротиазида. Максимальные концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 1,5-5 часов.
Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40%.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.
Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (>95 %) в неизмененном виде, 50-70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5-6 часов.
Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.
Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не претерпевает существенных изменений. Не проводилось никаких исследований по изучению фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.
Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным к препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.
Показания к применению
Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприла или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильным состоянием. Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиоматического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Анурия, резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия, симптомная гиперурикемия (подагра).
Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.
Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).
Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия. Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Одновременное применение препарата Рамимед комби с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакологические» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение во время лечения сакубутрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Клинические исследования продемонстрировали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Пища. Одновременное употребление пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию рамиприла.
Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Прием сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы препарата РАМИМЕД КОМБИ.
Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата - учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств;
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с диабетом и пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) и не рекомендуется для применения всем остальным пациентам.
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется всем другим пациентам.
Комбинации, требующие особой осторожности.
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому нужно тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин).
Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно диуретиков).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызвать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).
Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ, поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий;
Противодиабетические средства (пероральные сахароснижающие препараты и инсулин). Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата РАМИМЕД КОМБИ. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови;
Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.
Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества локрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.
Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты - ослабляться.
Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффекты которых влияет уровень калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и таких препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию пируэтного типа (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, вызывающим развитие пируэтной тахикардии:
антиаритмические средства класса Іа (например, хинидин, гидрохинидил, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, сотало, дофетилид, ибутилид); некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).
Метилдопа. Сообщали об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Холестирамин или другие ионообменные смолы для применения внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать минимум за 1 час до или через 4-6 часов после применения этих препаратов.
Курареподобные мышечные релаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия мышечных релаксантов.
Соли кальция и препараты, увеличивающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме.
Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.
Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно в случае, когда вводятся значительные дозы контрастного вещества, содержащего йод.
Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.
Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина.
Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.
Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).
Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия.
Ингибиторы mTOR или ингибиторы ДПП-4. Повышенный риск развития ангионевротического отека возможен у пациентов, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин). Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.
Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры.
Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя.
Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.
Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.
Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.
Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.
Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той степени, которая исключила бы их применение.
Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.
Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.
Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считают, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.
Особенности применения
Особые группы пациентов
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Двойная блокада РААС. Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Пациенты, у которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.
Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие угнетения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, которое требует медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать у пациентов:
с тяжелой артериальной гипертензией; с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка
(например, стенозом аортального или митрального клапана); с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая тех пациентов, которые получают диуретики); с циррозом печени и/или асцитом; которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.
Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).
У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом РАМИМЕД КОМБИ может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышенной, поэтому во время лечения этих больных необходимо быть особенно осторожными.
Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.
Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении.
Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если рамиприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».
Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.
У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышенной, поэтому во время лечения этих больных необходимо проявлять особую осторожность.
При печеночных расстройствах и у пациентов, страдающих прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Контроль функции почек. Функцию почек нужно контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») требуют особенно тщательного контроля. Существует риск нарушения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретином (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии самый высокий у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами или адреналінкортикотропний гормон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить начальный уровень уровня калия в плазме крови. При обнаружении пониженного уровня калия необходимо провести коррекцию.
Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно определять его количество. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.
Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнезиемии;
Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как РАМИМЕД КОМБИ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с нелеченным или неподобающе контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У отдельных пациентов, получавших рамиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у людей пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.
Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.
Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез;
Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск может быть выше у пациентов, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4) (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина (НЭП), такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение рамиприлом и сакубутрилом/валсартаном противопоказано из-за риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом РАМИМЕД КОМБИ следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по крайней мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов;
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как РАМИМЕД КОМБИ, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали.
Анафилактические реакции во время гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата РАМИМЕД КОМБИ;
Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюд
