Инструкция Роксипер таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг/8 мг/2,5 мг № 30
Состав
действующие вещества: розувастатин (в виде кальция розувастатина), периндоприла терт-бутиламин и индапамид;
1 таблетка содержит 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида или
20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида, или
10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида, или
20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)*, железа оксид желтый (Е 172)*.
* Не содержится в таблетках по 10 мг/8 мг/2,5 мг.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
10 мг/4 мг/1,25 мг
Красновато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR1 с одной стороны.
20 мг/4 мг/1,25 мг
Почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR2 с одной стороны.
10 мг/8 мг/2,5 мг
Светло-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR3 с одной стороны.
20 мг/8 мг/2,5 мг
Бледно-розовато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR4 с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические комбинированные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код АТХ C10BX13.
Фармакологические свойства
Роксипер является комбинацией терт-бутиламиновой соли периндоприла - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамида - хлорсульфонового диуретика и розувастатина - селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обусловлены свойствами каждого из компонентов, примененных отдельно, в дополнение к тем, которые связаны с аддитивным синергическим действием комбинации периндоприла и индапамида.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Периндоприл
Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II - вазоконстриктивное вещество, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида.
Ингибирование периндоприлом АПФ приводит к:
снижению секреции альдостерона;
повышение активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает отрицательной обратной реакции;
снижение общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.
Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.
Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.
Периндоприл облегчает работу сердца:
венодилататорным действием, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;
снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки.
Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:
снижение давления наполнения левого и правого желудочков;
снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;
увеличение регионарного кровообращения в мышцах.
Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.
Индапамид
Индапамид является сульфонамидным производным веществом с индоловым кольцом, родственный фармакологически с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.
Розувастатин
Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакодинамические эффекты
Связанные с периндоприлом/индапамидом
Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и стоя.
Этот антигипертензивный эффект длится 24 часа. Снижение артериального давления достигается менее чем за месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает синергическое антигипертензивное действие, которое является результатом эффектов отдельных составляющих лекарственного средства.
В ходе мультицентрового, рандомизированного, вдвойне слепого открытого контролируемого исследования PICXEL оценили действие комбинации периндоприла/индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с монотерапией эналаприлом с помощью ЭКГ.
Во время исследования проводили лечение комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг или эналаприл 10 мг 1 раз в сутки пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с определенным индексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) > 120 г/м2 у мужчин и > 100 г/м2 у женщин) в течение 1 года. Дозу комбинации периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг или эналаприл 40 мг 1 раз в сутки корректировали в соответствии с артериальным давлением. 34% пациентов лечили комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг по сравнению с 20% пациентов, принимавших 10 мг эналаприла.
В конце лечения ИМЛЖ больше всего снизился в группе приема периндоприла/индапамида (-10,1 г/м²) - по сравнению с группой эналаприла (-1,1 г/м²) во всех рандомизированных подгруппах пациентов. Разница ИМЛШ в группах составляла - 8,3 (доверительный интервал (ДИ) 95 % (-11,5,-5,0), p < 0,0001).
Наилучшее влияние на ИМЛЖ было достигнуто при применении комбинации периндоприл 8 мг /индапамид 2,5 мг.
Показано, что комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией: -5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (-7,9, -3,7), p < 0,0001) для систолического артериального давления и -2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (-3,6,-0,9), p = 0,0004) для диастолического артериального давления.
Связанные с периндоприлом
Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80% ) через 24 часа после применения.
У пациентов, которые реагировали на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.
Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.
Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. В случае добавления, при необходимости, тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.
Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, что может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.
Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].
ONTARGET - исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D-исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Исследования не выявили значимого благоприятного влияния для пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) - исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи возникновения инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушение функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.
Связанные с индапамидом
Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.
Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не рекомендуется повышать дозу.
Кроме того, как показано в ходе исследований различной продолжительности с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид:
не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
Связанные с розувастатином
Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНПВП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-И. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП, ЗХС/ ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В/ аполипопротеина А-И.
Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.
Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеролемией, с гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с диабетом или с семейной гиперхолестеролемией.
Объединенные данные III фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеролемией типа ІІа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП более 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям признанными Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): более 80% пациентов, которых лечили дозой 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).
В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией розувастатин назначали в дозах от 20 мг до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы имели полезное влияние на параметры липидов и лечение. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53 %. 33 % пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).
В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеролемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20-40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22 %.
В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин имел аддитивное влияние на снижение триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).
В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по фремингемской шкале < 10% после 10 лет) и средним уровнем ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [выявленным по толщине комплекса интима-медиа (КИМ)] принимали 40 мг розувастатина 1 раз в сутки в течение 2 лет. Розувастатин значительно снизил уровень прогрессирования максимальной толщины КИМ для 12 участков каротидных артерий, по сравнению с плацебо, на -0,0145 мм/год [95 % доверительного интервала -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение исходного уровня достигало -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (незначительный)] для розувастатина, по сравнению с прогрессией +0,0131 мм/год [1,12 %/год (p <0,0001)] для плацебо. Не было установлено прямой корреляции между толщиной КИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий. Популяция, которая была в исследовании METEOR имела низкий риск развития ССЗ и не представляла целевую популяцию для розувастатина 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать пациентам с тяжелой гиперхолестеролемией и высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение крупных атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (³ 50 лет) и женщин (³ 60 лет).
Участники исследования были рандомизированы (рандомно разделены) на прием плацебо (n = 8901) или розувастатина 20 мг в сутки (n = 8901) в течение 2 лет в среднем.
Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина, по сравнению с группой плацебо.
В следующем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по фремингемской шкале > 20% (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (p = 0,028). Абсолютное снижение риска частоты осложнений составляло 8,8 на 1000 пациенто-лет. В данной группе с высоким риском (p = 0,193) общая смертность не изменилась. В следующем анализе подгруппы пациентов (n = 9302) с высоким риском по SCORE ³ 5% (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) происходило значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность была неизменной в этой группе с высоким риском (p=0,076).
В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших прием исследуемого препарата из-за побочных реакций было 6,6% среди тех, кто принимал розувастатин, и 6,2% среди тех, кто принимал плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения были: миалгия (0,3% розувастатина, 0,2% плацебо), боль в животе (0,03% розувастатина, 0,02% плацебо) и сыпь (0,02% розувастатина, 0,03% плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, которые отмечались чаще или так же, как и плацебо были: инфекция мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).
Фармакокинетика.
Периндоприл
Абсорбция и биодоступность
После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а пиковая концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови равен 1 часу.
Распределение
Объем распределения свободного периндоприла составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20%, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.
Метаболизм
Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества периндоприла, который всосался, превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме этого, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 часов.
Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, к уменьшению биодоступности, периндоприл следует применять перорально утром перед приемом пищи.
Выведение
Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, обусловливая стабильное состояние в течение 4 дней.
Линейность / нелинейность
Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.
Пациенты пожилого возраста
У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлату.
Нарушение функции почек
При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).
Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.
Цирроз
При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образованного периндоприлату не меняется, поэтому при этом заболевании дозу лекарственного средства можно не менять (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Индапамид
Абсорбция
Индапамид высвобождается быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте.
Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после приема препарата.
Распределение
Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%.
Выведение
Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный прием препарата не приводит к накоплению индапамида. 70% индапамида выводится в основном почками и 22% выводится вместе с калом в виде неактивных метаболитов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические параметры препарата являются неизменными у пациентов с нарушением функции почек.
Розувастатин
Абсорбция
Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.
Распределение
Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, который не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, ЗА4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил является примерно на 50% менее активным, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.
Выведение
Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрический средний плазменный клиренс составляет примерно 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатина из печени.
Линейность / нелинейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никакого изменения по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.
Возраст и пол
На фармакокинетику розувастатина у взрослых значимо не влияли возраст и пол. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией подобна или ниже фармакокинетики взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).
Раса
Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов - представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек
Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев - в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, были примерно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени
Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было обнаружено ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная по меньшей мере в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.
Генетические полиморфизмы
Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендована более низкая ежедневная доза розувастатина.
Дети
Фармакокинетические параметры для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией полностью не охарактеризованы. В небольшом фармакокинетическом исследовании 18 детей показано, что влияние розувастатина (в таблетках) на детей сопоставимо с влиянием на взрослых. Не ожидается значительного отклонения от пропорциональности дозы.
Показания к применению
Роксипер показан для заместительной терапии при выраженной гипертензии и наличии одного из следующих факторов: первичной гиперхолестеролемии (тип IIа, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии), смешанной дислипидемии (тип IIb) или гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии, - у взрослых состояние которых адекватно контролируется розувастатином, периндоприлом и индапамидом, при одновременном применении в тех же дозах, что и в комбинации.
Противопоказания
Связанные с розувастатином
Повышенная чувствительность к розувастатину.
Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.
Миопатия.
Сопутствующий прием циклоспорина.
Беременность и период кормления грудью. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.
Связанные с периндоприлом:
Гиперчувствительность к периндоприлу или любому другому ингибитору АПФ.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
II или III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакологические» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию препаратом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).
Связанные с индапамидом:
Гиперчувствительность к индапамиду или любому другому сульфонамиду.
Печеночная энцефалопатия.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Гипокалиемия.
Применение в комбинации с неантиаритмическими препаратами, вызывающими тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Противопоказания для применения лекарственного средства:
Все противопоказания, связанные с каждым из компонентов, и повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Из-за недостаточности соответствующих терапевтических данных Роксипер не следует применять:
Пациентам на диализе.
Пациентам с невылеченной сердечной недостаточностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Связаны с периндоприлом и индапамидом
Сопутствующее применение не рекомендовано
Литий
При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и появлялись признаки токсичности. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков дополнительно повышает риск токсичности лития при применении ингибиторов АПФ. Применение в комбинации с индапамидом и литием не рекомендуется, но если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Сопутствующее применение, требующее особой осторожности
Баклофен
Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, в случае необходимости следует скорректировать дозировку.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в том числе ацетилсалициловая кислота в высоких дозах)
Прием НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозировках, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно это касается пациентов пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить надлежащим количеством жидкости и следует рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.
Сопутствующее применение, требующее наблюдения
Іміпрамінподібні антидепрессанты (трициклические препараты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (дополнительный эффект).
Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшение гипотензивного действия (задержка соли и воды под влиянием кортикостероидов).
Другие антигипертензивные средства: применение других антигипертензивных лекарственных средств с комбинацией периндоприл/индапамид может привести к дополнительному эффекту снижения артериального давления.
Связанные с периндоприлом
Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или аліскірену ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию
Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.
Одновременное применение противопоказано
Алискирен: у пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.
Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом - повышается риск возникновения тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.
Сакубитрил / валсартан
Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).
Сопутствующее применение не рекомендовано
Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина
Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).
Эстрамустин
Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители солей, содержащие калий
Хотя калий обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении периндоприла с другими агентами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, например с триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Но, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)
У пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск возникновения гиперкали
