Инструкция Сандиммун Неорал капсулы мягкие 50 мг №50
Состав
действующее вещество: циклоспорин;
1 капсула содержит 50 микроэмульсии циклоспорина;
вспомогательные вещества: масло касторовое поліетоксильована, гидрогенизированное; моно- и ди-триглицериды кукурузного масла; этанол безводный; пропиленгликоль; α-токоферол;
оболочка капсул: желатин, пропиленгликоль, глицерин (85 %), остаточные растворители, титана диоксид (Е 171);
чернила красные пищевые: кислота карминовая (Е 120), алюминия хлорид гексагидрат, натрия гидроксид, пропиленгликоль, гипромеллоза, спирт изопропиловый, вода очищенная.
Лекарственная форма
Капсулы мягкие.
Основные физико-химические свойства:
капсулы 50 мг - продолговатые мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 50 mg;
Содержимое капсул:
прозрачная, от желтого до бледно-желтого цвета или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета жидкость.
Жидкость содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые могут затвердевать при низкой температуре. Желеобразные образования могут наблюдаться при температуре ниже 20 °С, которые исчезают при температурах выше 30 °С. Незначительные хлопья или легкий осадок могут еще наблюдаться. Это не влияет на качество капсул.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Циклоспорин.
Код АТХ L04A D01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.
Исследования показывают, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или на ранней G1 фазе клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и подавляет на клеточном уровне продуцирование и высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина 2 (фактора роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, принимающие циклоспорин после трансплантации, менее склонны к инфекционным заболеваниям, чем те, кто принимает другие иммуносупрессивные препараты.
Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применялся как положительным на вирус гепатита С (HVC), так и HVC-отрицательным реципиентам трансплантатов печени. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имевших установленную или возможную аутоиммунную природу.
Сандимун Неорал® является преконцентратом микроэмульсии; настоящая микроэмульсия, образующаяся сразу после контакта раствора с водой (в виде напитков или желудочного сока), уменьшает изменчивость фармакокинетических параметров; обеспечивается линейная зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема препарата Сандимун Неорал® пиковая концентрация циклоспорина в крови достигается через 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандимун Неорал® составляет 20-50 %. При приеме препарата Сандимун Неорал® с пищей с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и Cmax примерно на 13% и 33%. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в пределах диапазона терапевтических доз линейная. Межсубъектная и интрасубъектная вариабельность значений AUC и Cmax составляет примерно 10-20%. При применении препарата Сандимун Неорал® значения Cmax возрастают примерно на 59%, а биодоступность увеличивается примерно на 29% по сравнению с соответствующими показателями при применении препарата Сандимун. Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приема препарата Сандимун, мягких желатиновых капсул, на прием препарата Сандимун Неорал® в соотношении доз 1:1 минимальные концентрации в цельной крови сопоставимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандимун Неорал® обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUCB). Это лекарственное средство по сравнению с Сандимуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависимый от совместного употребления пищи и суточного ритма;
Распределение
Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве, средний кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33-47% препарата находится в плазме крови,
4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. В плазме крови примерно 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.
Биотрансформация
Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Биотрансформация в целом происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основными путями метаболизма являются моно-, дигидроксилирование и N-деметилирование различных участков молекулы. Все выявленные в настоящее время метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них имеют слабую иммуносупрессивную активность (до одной десятой активности лекарственного средства в неизмененном виде).
Выведение
Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой, из них 0,1% дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.
Отмечается высокая вариабельность данных относительно конечного периода полувыведения циклоспорина в зависимости от примененного метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек составлял примерно 11 часов, значения варьировали от 4 до 25 часов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составлял примерно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени возможно двух- или трехкратное повышение экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4-11 часами у здоровых добровольцев.
Дети
Данные фармакокинетики лекарственного средства Сандимун Неорал® при применении детям очень ограничены. У 15 пациентов после трансплантации почек в возрасте 3-16 лет клиренс циклоспорина из цельной крови после внутривенного введения Сандимуна составлял 10,6 ± 3,7 мл/мин/кг (метод определения - РИА Cyclo-trac). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек в возрасте 2-16 лет клиренс циклоспорина составлял 9,8-15,5 мл/мин/кг. У 9 пациентов после трансплантации печени в возрасте 0,65-6 лет клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл/мин/кг (метод определения - ВЭЖХ). Различия в биодоступности между препаратами Сандимун Неорал® и Сандимун у детей подобны различиям, которые наблюдались у взрослых.
Показания
Показания при трансплантациях
Трансплантация солидных органов:
предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов; лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.
Трансплантация костного мозга:
предотвращение отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток; предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит:
активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций; увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.
Нефротический синдром:
стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит.
Индукция или поддержание ремиссии:
поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает возможным их отмену.
Ревматоидный артрит:
лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.
Псориаз:
тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.
Атопический дерматит:
лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым из вспомогательных веществ препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный) из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта.
Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультилікарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), повышение концентрации в плазме крови которых связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.
Также возможны следующие противопоказания:
Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротическом синдроме разрешается осторожное лечение с применением доз не выше 2,5 мг/кг/сут, только в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания. Недостаточно контролируемая гипертензия. Недостаточно контролируемая инфекция.
Наличие в анамнезе известных или диагностированных злокачественных новообразований любого вида, за исключением предракового состояния или злокачественных поражений кожи после лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Пищевые взаимодействия
При сопутствующем применении грейпфрутов или грейпфрутового сока был выявлен рост биодоступности циклоспорина.
Лекарственные взаимодействия
Ниже указаны препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.
Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.
Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина
Частые определения уровня циклоспорина в крови следует проводить у реципиентов трансплантатов, особенно в начале и в конце лечения другим препаратом, а дозировку препарата Сандимун Неорал® следует корректировать в случае необходимости.
У пациентов, которые проходят лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.
Препараты, снижающие концентрации циклоспорина
Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.
Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, рифампицин, октреотид, орлистат, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в
3-5 раз.
Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.
Препараты, увеличивающие концентрации циклоспорина
Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.
Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.
Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.
Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.
Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.
Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно
с повышением концентрации сывороточного креатинина. Такое взаимодействие возможно через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень долгому периоду полувыведения этого лекарственного средства (около 50 суток).
Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %.
Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.
Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax этого лекарственного средства примерно на 20 %.
Комбинации с повышенным риском нефротоксичности
Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, такими как аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+сульфаметоксазол), производные фибровой кислоты (например безафибрат, фенофибрат), нестероидные противовоспалительные препараты (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат, такролимус.
Рекомендации
Если совместного приема лекарственных средств, о которых сообщается, что они взаимодействуют с препаратом Сандимун Неорал®, невозможно избежать, следует придерживаться следующих основных рекомендаций:
При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии.
У реципиентов трансплантатов наблюдались единичные случаи значительной, но обратимой почечной дисфункции (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения фибратов (например безафибрата, фенофибрата). Поэтому функцию почек нужно тщательно контролировать у таких пациентов. В случае значительной почечной дисфункции совместное применение препаратов следует отменить.
Следует избегать сопутствующего применения такролимуса из-за повышения риска развития нефротоксичности и фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и/или P-gp.
Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, бозентана и дабигатрана;
Сильная интоксикация наперстянкой наблюдалась в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином у некоторых пациентов, получавших дигоксин. Сообщалось о потенциале циклоспорина усиливать токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и нейропатия, особенно у пациентов с почечной дисфункцией.
В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз, у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении
с циклоспорином дозу указанных статинов нужно уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Терапию статинами можно временно отменить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза;
Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению частоты гиперплазии десен по сравнению с таковой в случае приема только циклоспорина.
После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств минимум в 3 часа.
Предпочтение следует отдать антигипертензивному средству, которое не имеет фармакокинетических взаимодействий с циклоспорином.
После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдался рост Cmax алискирена, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений.
Одновременное применение дабигатрана экстексилата также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина относительно P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, а повышение концентрации в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечения.
Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, что имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.
Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.
С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, потому что это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.
Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам на 35% снижает экспозицию циклоспорина, при этом экспозиция бозентана увеличивается примерно в 2 раза. Поэтому не рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентаном.
Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %).
У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.
Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Если любое из этих лекарственных средств назначается одновременно с препаратом Сандимун Неорал®, необходим тщательный клинический мониторинг, чтобы осуществить раннее выявление токсических эффектов и дальнейшее уменьшение дозы или отмены препарата.
Взаимодействие лекарственных препаратов чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста.
Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Дети
Исследование лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.
Особенности применения
Сандимун Неорал® назначают только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Сандимун Неорал®, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.
Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с цистическим фиброзом.
Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих Сандимун Неорал®, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.
Поэтому лечение согласно режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.
Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, которые принимают Сандимун Неорал®, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей без надлежащей защиты и не принимать одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапии.
Инфекции
Как и в случае применения других иммуносупрессантов применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, было выявлено активацию латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичные относительно высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных последствиях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долговременной иммуносупрессивной терапии. Следует уменьшить общую иммуносупрессию у пациентов с PVAN или PML, но сниженная иммуносупрессия также может поставить под угрозу трансплантат.
Токсическое воздействие на почки
В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандимун Неорал® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек согласно местным рекомендациям и с учетом конкретных показаний к назначению лекарственного средства.
Гепатотоксичность
Сандимун Неорал® также может вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, иногда - повышение уровней ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.
Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)
Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста;
Мониторинг уровней циклоспорина
При применении препарата Сандимун Неорал® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура).
У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения нужно проводить либо с помощью только специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.
Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.
Мониторинг артериального давления
В течение лечения препаратом Сандимун Неорал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. Если обнаружится наличие артериальной гипертензии, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипина
Повышение уровней липидов в крови
Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандимун Неорал®, связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов следует уменьшить долю жиров в рационе и, если необходимо, уменьшить дозу.
Гиперкалиемия
При приеме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, которые находятся на диете, богатой на содержание калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия.
Гипомагниемия
Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, прежде всего если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.
Гиперурикемия
При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.
Живые аттенуированные вакцины
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых атенуйованих вакцин.
Взаимодействия
Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови из-за ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика, таких как дабигатран, алискирен и бозентан. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с такими лекарственными средствами или избегать их совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить пациентам с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.
Особые вспомогательные вещества
Сандимун Неорал® содержит гидрогенизированное касторовое масло «Полиоксил 40», что может вызвать желудочные расстройства и диарею.
Пероральные лекарственные формы препарата Сандимун Неорал® содержат примерно 12% (об.) этанола. Доза 500 мг препарата Сандимун Неорал® содержит 500 мг этанола, что является эквивалентом примерно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может навредить зависимым от алкоголя пациентам и требует учета при лечении беременных и женщин, которые кормят грудью, пациентов с печеночными заболеваниями или эпилепсией, а также при применении препарата детям.
Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях
Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.
До начала лечения следует провести надежную оценку начальной функции почек путем не менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной корректировки доз.
Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите
Сообщалось о возможной связи между циклоспорином и неврологическими проявлениями синдрома Бехчета. Сандимун Неорал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.
Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме
Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.
У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандимун Неорал® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Сандимун Неорал® структурные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Сандимун Неорал® продолжалась более 1 года;
Время от времени поступал
