Сибинкво таблетки покрытые оболочкой 100 мг блистер №28

Инструкция Сибинкво таблетки покрытые оболочкой 100 мг блистер №28

Состав

действующее вещество: abrocitinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аброцитиниб 50 мг или 100 мг или 200 мг.

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмалгликолят, магния стеарат; пленочная оболочка Opadry® II Pink (33G150000): гипромелоза, титана диоксид; лактоза, моногидрат; макрогол, триацетин, железо оксид красный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, длиной примерно 11 мм и шириной 5 мм, с тиснением «ABR 50» с одной стороны и «PFE» с другой стороны;

таблетки по 100 мг – круглые розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 9 мм, с тиснением «ABR 100» с одной стороны и «PFE» с другой стороны;

таблетки по 200 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, длиной примерно 18 мм и шириной 8 мм, с тиснением «ABR 200» с одной стороны и «PFE» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Другие дерматологические препараты, средства против дерматита, за исключением кортикостероидов. Код ATX D11АН08.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Аброцитиниб – ингибитор янус-киназы 1 типа. Янус-киназы – это внутриклеточные ферменты, передающие сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста и на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. Янус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции, модулирующие внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Ингибирование янус-киназы 1 модулирует пути прохождения сигнала, предотвращая фосфорилирование и активацию сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. В биохимических анализах аброцитин демонстрирует селективность в отношении янус-киназы 1 (JAK1) по сравнению с другими тремя изоформами JAK: JAK2 (в 28 раз), JAK3 (в >340 раз) и тирозиикиназы 2 (TYK2, в 43 раза). В контексте клеток он предпочтительно ингибирует вызванное фосфорилированием цитокинами сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции сигнальными парами, содержащими JAK1, и не препятствует передаче сигналов парами JAK2/JAK2 или JAK2/TYK2. Значимость селективного ферментативного ингибирования по специфическим ферментам JAK на терапевтическую эффективность препарата пока неизвестна.

Фармакодинамическое действие

Клинические биомаркеры

Лечение аброцитинибом было ассоциировано с дозозависимым снижением сывороточных биомаркеров воспаления при атопическом дерматите (интерлейкин-31 (IL-31), интерлейкин-22 (IL-22), количество эозинофилов, хемокин, регулируемый активацией и тимусом (TARC). JAK1 (снижение количества природных клеток-киллеров и индуцированного интерфероном гамма-белка 10 (IP-10)) или обоих (высокочувствительный С-реактивный белок). Эти изменения были обратимы после прекращения терапии. Среднее абсолютное количество лимфоцитов увеличилось на 2-й неделе после начала терапии аброцитинибом и вернулось к исходному уровню к 9-му месяцу терапии. У большинства пациентов уровень абсолютного количества лимфоцитов удерживался в диапазоне нормальных значений. Лечение аброцитиниба сопровождалось дозозависимым увеличением количества В-лимфоцитов и дозозависимым снижением количества природных клеток-киллеров. Клиническая значимость этих изменений в количестве В-лимфоцитов и природных клеток-киллеров неизвестна.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние аброцитиниба на скорректированный интервал QTc изучалось у участников, применявших одну супратерапевтическую дозу аброцитиниба 600 мг в контролируемом, с помощью плацебо и активного препарата сравнения, исследовании с акцентом на оценку интервала QT. Наблюдалось зависимое от концентрации удлинения интервала QTc, вызванное аброцитинибом; среднее (90% доверительный интервал) увеличения интервала QTc составило 6,0 (4,52, 7,49) мс, что указывает на отсутствие клинически значимого влияния аброцитиниба на интервал QTc в исследуемой дозе.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с фоновой медикаментозной местной терапией в течение 12–16 недель оценивали у 1616 пациентов в 3 ключевых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (MONO2). Кроме того, эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии в течение 52 недель (с возможностью применения препарата экстренной терапии пациентам с эпизодами обострений) оценивали у 1233 пациентов в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании индукционной терапии REGI ран с участием ран с MEN. Участниками этих 4 исследований были пациенты в возрасте от 12 лет с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой формы, которая определяется как ≥ 3 балла по шкале Общей оценки исследователя (IGA), ≥ 16 баллов по Индексу площади поражения и степени тяжести экземы (EASI), поражение ≥ 10% площади поверхности тела и ≥ 4 балла по Числовой рейтинговой шкале максимального зуда (PP-NRS) на исходном уровне до рандомизации. Пациенты, у которых ранее не был достигнут надлежащий ответ на терапию, или для которых местное лечение было нецелесообразным с медицинской точки зрения, или получавших системную терапию, допускались к участию в этих исследованиях. Все пациенты, завершившие выходные исследования, имели право на участие в долгосрочном удлиненном исследовании EXTEND.

Характеристики на исходном уровне

В плацебо-контролируемых исследованиях (MONO-1, MONO-2, COMPARE) и открытом исследовании индукционной терапии с рандомизированным прекращением участия (REGIMEN) во всех группах терапии от 41,4 до 51,1% участников были женщины, от 59,3 % до 77,8% относились к европеоидной расе, от 15,0% до 33,0% — к монголоидной расе и от 4,1% до 8,3% — к негроидной расе; средний возраст участников составлял от 32,1 до 37,7 лет. Всего в эти исследования были включены 134 пациента в возрасте от 65 лет. В этих исследованиях от 32,2% до 40,8% участников на исходном уровне имели 4 балла за IGA (тяжелый атопический дерматит), а от 41,4% до 59,5% пациентов ранее получали системную терапию атопического дерматита. Исходный средний балл по индексу EASI был в диапазоне от 28,5 до 30,9, выходной балл по шкале PP-NRS – от 7,0 до 7,3, а исходный Индекс качества жизни при заболеваниях кожи (DLQI) – от 14, 4 до 16,0.

Клинический ответ

12-недельное исследование монотерапии (MONO-1, MONO-2) и 16-недельное исследование комбинированной терапии (COMPARE).

Статистически значимо, что большая часть пациентов достигла обеих первичных конечных точек: 0 или 1 балл по IGA и/или индексу EASI 75 в случае применения аброцитиниба в дозах 100 мг или 200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо на 12 неделе или на 16 неделе (см. .таблицу 1 и таблицу 2). Статистически значимо, что большая часть пациентов достигла по крайней мере 4-балльного улучшения по шкале PP-NRS при применении аброцитиниба в дозировке 100 мг или 200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо. Это улучшение отмечалось уже на 2-й неделе и сохранялось по 12-ю неделю. В исследовании COMPARE на 2 недели было продемонстрировано преимущество аброцитиниба в дозировке 200 мг над дупилумабом относительно части пациентов, достигших по крайней мере 4-балльного улучшения по шкале PP-NRS, со статистически более высоким показателем достижения уменьшения зуда, которое наблюдалось уже на 4-й день после применение первой дозы. Эффективность лечения в разных подгруппах пациентов (например, по массе тела, возрасту, полу, расовой принадлежности и наличию/отсутствию в анамнезе лечения системными иммунодепрессантами) в исследованиях MONO-1, MONO-2 и COMPARE согласовывалась с такими эффектами в общей исследуемой популяции.

Таблица 1.

Результаты оценки эффективности аброцитиниба как монотерапии в неделе 12

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) – индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA (Investigator Global Assessment) – Общая оценка исследователя; N – количество рандомизированных пациентов; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical RatingScale) — Числовая рейтинговая шкала максимального зуда.

а. Пациентами, в которых достигнут ответ за IGA, считались пациенты с оценкой «чисто» (0 баллов) или «почти чисто» (1 балл) (по 5-балльной шкале) и снижением бального показателя от исходного уровня на ≥ 2 балла.

б. Пациентами, у которых достигнут ответ по индексу EASI-75, считались пациенты с улучшением показателя EASI на ≥ 75% от исходного уровня.

и. Пациентами, у которых достигнут ответ по шкале PP-NRS4, считались пациенты с улучшением на ≥ 4 балла по этой шкале от исходного уровня.

г. Аброцитиниб применялся в качестве монотерапии.

д. Статистически значимый результат с поправкой на множественность по сравнению с плацебо.

Таблица 2.

Результаты оценки эффективности аброцитиниба в комбинации с местной терапией на 12 неделе и 16 неделе

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ДУП - дупилумаб; EASI – индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA - Общая оценка исследователя; N – количество рандомизированных пациентов; ПБУ – плацебо; PP-NRS — Числовая рейтинговая шкала максимального зуда.

а. Пациентами, у которых достигнут ответ по IGA, считались пациенты с оценкой чисто (0 баллов) или почти чисто (1 балл) (по 5-балльной шкале) и снижением бального показателя от исходного уровня на ≥ 2 балла.

б. Пациентами, у которых достигнутый ответ по индексу EASI-75, считались пациенты с улучшением показателя EASI на ≥ 75% от исходного уровня.

и. Пациентами, у которых достигнут ответ по шкале PP-NRS4, считались пациенты с улучшением на ≥ 4 балла по этой шкале от исходного уровня.

г. Аброцитиниб применялся в комбинации с местной терапией.

д. Статистически значимый результат с поправкой на множественность по сравнению с плацебо.

Результаты, связанные с состоянием здоровья

Как в исследованиях монотерапии (MONO-1 и MONO-2), так и в исследовании комбинированной терапии (COMPARE) через 12 недель терапии применение аброцитиниба статистически значимо улучшало результаты, о которых сообщалось пациентами, в том числе относительно уменьшения зуда, улучшения сна (за визуально-аналоговой шкале балльной оценки атопического дерматита в части для оценки сна (SCORAD Sleep VAS)), уменьшение симптомов атопического дерматита (по Пациенториентированной степени экземы (POEM)), улучшение качества жизни (по DLQI) и снижение симптомов тревожности и депрессии шкале оценки тревожности и депрессии (HADS)), которые не были скорректированы на множественность по сравнению с плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 3.

Результаты, о которых сообщалось пациентами после применения аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с местной терапией (неделя 12)

ДИ – доверительный интервал; DLQI (Dermatology Life Quality Index) – индекс качества жизни при заболеваниях кожи; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) – госпитальная шкала оценки тревожности и депрессии; N – количество рандомизированных пациентов; ПБУ – плацебо; POEM (Patient- Oriented Eczema Measure) - Пациентоориентированная мера экземы; SCORAD (SCORing for AD) - балльная оценка атопического дерматита в части для оценки сна; ВАШ – визуально-аналоговая шкала оценки боли.

* Статистически значимый результат без поправки на множественность.

Открытое исследование индукционной терапии с рандомизированным прекращением участия (REGIMEN)

В общей сложности 1233 пациента применяли аброцитиииб в дозе 200 мг 1 раз в сутки в рамках открытого исследования в течение 12-тнжиевой вводной фазы. Среди этих пациентов 798 участников (64,7%) удовлетворяли критериям ответа на терапию (определенным как достижение ответа по IGA (0 или 1 балл) и по индексу EASI-75) и были рандомизированы в группу плацебо (267 пациентов), аброцитинибу 100 мг один раз в сутки (265 пациентов) или аброцитиниба 200 мг один раз в сутки (266 пациентов).

Непрерывная терапия (непрерывно в дозе 200 мг) и индукционно-поддерживающая терапия (200 мг в течение 12 недель с последующим применением в дозе 100 мг) позволяли предотвратить обострения с вероятностью 81,1% и 57,4% соответственно по сравнению с 19, у пациентов (рандомизированных в группу плацебо), выведенных из исследования после 12-недельного периода индукционной терапии. 351 пациентам, в том числе 16,2% в группе дозировки 200 мг, 39,2% в группе дозировки 100 мг и 76,4% пациентов в группе плацебо, потребовалось применение препарата экстренной терапии – аброцитиниба 200 мг в комбинации с местной терапией.

Долгосрочная эффективность

Подходящим для участия пациентам, прошедшим полный курс терапии в регистрационном исходном исследовании (например, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), предлагали перейти к длительному удлиненному исследованию EXTEND. В исследовании EXTEND пациенты применяли аброцитию в комбинации с фоновой местной медикаментозной терапией или без нее. Пациенты, ранее рандомизированные для приема аброцитиниба в дозировке 100 мг или 200 мг один раз в сутки в исходных исследованиях, продолжали применять ту же дозу в исследовании EXTEND. В исследовании EXTEND, пациенты, получавшие двойную слепую терапию до завершения исходного исследования, получали одинарную слепую терапию (информация о группе, в которую был рандомизирован участник, раскрывалась исследователям, но не пациентам). Среди пациентов, у которых был достигнут ответ после 12 недель терапии и перешедших в исследование EXTEND, у большинства пациентов ответ сохранялся и на 48 неделе суммарного периода терапии для обеих доз аброцитиниба (60% и 70% для ответа за IGA (0 или 1 балл) ), 79% 187% для индекса EASI-75 и 62% и 83% для PP-NRS4 при дозировке 100 мг один раз в сутки и 200 мг один раз в сутки соответственно). Среди пациентов, у которых не был достигнут ответ после 12 недель терапии и присоединившихся к исследованию EXTEND, у части пациентов удалось достичь позднего ответа до 24 недели (от исходного уровня) на фоне продолжения терапии аброцптинибом (у 25% и 29% для ответа за IGA (0 или 1 балл) и в 50% и 59% для ответа за EASI-75 при дозировке 100 мг один раз в сутки и 200 мг один раз в сутки соответственно. Вероятность получения пользы от терапии на 24 нед была выше у пациентов, у которых был достигнут частичный ответ на 12 нед, по сравнению с пациентами, у которых не было ответа на 12 нед. Пациенты, получавшие дупилумаб в исследовании COMPARE и в дальнейшем присоединившиеся к исследованию EXTEND, были рандомизированы для получения аброцитиниба в дозировках 100 мг или 200 мг один раз в сутки после включения в исследование EXTEND. Среди пациентов, не имеющих ответа на терапию дупилумабом, значительная часть пациентов достигла ответа через 12 недель после перехода на аброцитиниб (34% и 47% для ответа за IGA (0 или 1 балл) и 68% и 80% для ответа по EASI 75 при дозировке 100 мг 1 раз в сутки или 200 мг 1 раз в сутки соответственно).

Популяция пациентов младенческого возраста

Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии оценивали в 2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (MONO 1, MONO 2), в которых приняли участие 124 пациента в возрасте от 12 до младше 18 лет. Эффективность и безопасность также оценивались в открытом рандомизированном исследовании с рандомизированным прекращением участия (REGIMEN), в которое было включено 246 пациентов в возрасте от 12 до младше 18 лет. В этих исследованиях результаты в подгруппе подростков согласовывались с результатами в общей изучаемой популяции. Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в комбинации с фоновой местной медикаментозной терапией оценивали в рандомизированном слепом двойном плацебо-контролируемом исследовании фазы С TEEN. В исследование было включено 287 пациентов в возрасте от 12 до менее 18 лет с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой степени с ≥3 баллами по IGA, ≥16 баллов по индексу EASI, поражением ≥10% площади поверхности тела и по PP-NRS ≥4 баллам. во время визита оценивания исходного уровня к рандомизации. Допускались к участию пациенты, у которых ранее не был достигнут ответ на терапию или получали системную терапию.

Характеристики на исходном уровне

В исследовании TEEN во всех группах терапии 49,1% участников были женского пола, 56,1% принадлежали к европеоидной расе, 33,0% — к монголоидной и 6,0% — к негроидной расе. Медианный возраст участников составлял 15 лет, а доля пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (4 балла по IGA) составила 38,6%.

Таблица 4.

Результаты оценки эффективности у подростков в исследовании TEEN

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) - индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA (Investigator Global Assessment) – Общая оценка исследователя; N – количество рандомизированных пациентов; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числовая рейтинговая шкала максимального зуда.

а. Пациентами, у которых достигнут ответ по IGA, считались пациенты с оценкой «чисто» (0 баллов) или «почти чисто» (1 балл) (по 5-балльной шкале), и снижением бального показателя от исходного уровня на ≥ 2 балла .

б. Пациентами, у которых достигнут ответ по индексу EASI-75, считались пациенты с улучшением показателя EASI на ≥ 75% от исходного уровня.

и. Пациентами, у которых достигнут ответ по шкале PP-NRS4, считались пациенты с улучшением на ≥ 4 балла по этой шкале от исходного уровня.

г. Аброцитиниб применялся в комбинации с местной медикаментозной терапией.

д. Статистически значимый результат с поправкой на множественность по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аброцитин хорошо абсорбируется, в случае перорального приема всасывается более 91% дозы, а абсолютная пероральная биодоступность составляет примерно 60%. Абсорбция аброцитиниба после приема внутрь происходит быстро, а максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 1 часа. Равновесная концентрация аброцитиниба в плазме крови достигается в пределах 48 ч после однократного применения. Значения С mах и AUC аброцитиниба увеличивались пропорционально дозе после приема доз до 200 мг. Одновременное применение аброцитиниба с пищей с высоким содержанием жиров не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию аброцитиниба (значения AUC и С mах увеличивались примерно на 26% и 29% соответственно, а значение Тmах удлинялось на 2 часа). В клинических исследованиях аброцитиниб применяли независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

После введения объем распределения аброцитиниба составляет около 100 л. С белками плазмы крови связывается около 64%, 37% и 29% циркулирующего аброцитиниба и его активных метаболитов МИ и М2 соответственно. Аброцитиниб и его активные метаболиты равномерно распределяются между эритроцитами и плазмой.

Биотрансформация

Метаболизм аброцитиниба in vitro опосредован несколькими изоферментами системы цитохрома (CYP): CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) и CYP2B6 (~6%). В исследовании на людях с применением аброцитиниба, меченного радиоактивной меткой, наиболее распространенным циркулирующим видом был аброцитин; также были обнаружены в основном 3 полярных моногидроксилированных метаболита, идентифицированных как МИ (3-гидроксипропил), М2 (2-гидроксипропил) и М4 (пирролидинон пиримидин). В равновесном состоянии М2 и М4 являются основными метаболитами, а МИ – второстепенным. Из 3 метаболитов, циркулирующих в кровотоке, МИ и М2 имеют профили ингибирования JAK, подобные аброцитинибу, тогда как М4 был фармакологически неактивным метаболитом. Фармакологическая активность аброцитиниба объясняется экспозицией несвязанной исходной молекулы (~60%), а также метаболитов МИ (~10%) и М2 (~30%) в системном кровообращении. Сумма экспозиций несвязанного аброцитиниба, МИ и М2, каждая из которых выражена в молярных единицах и с поправкой на относительную активность, называется активным компонентом аброцитиниба.

В исследованиях взаимодействия аброцитиниба с субстратами BCRP и ОАТЗ (например, розувастатин), МАТЕ1/2К (например, метформин), CYP3A4 (например, мидазолам) и CYP2B6 (например, эфавиренц) клинически значимых эффектов не наблюдалось.

Вывод

Период полувыведения аброцитиниба составляет около 5 часов. Аброцитин выводится главным образом путем метаболического клиренса, при этом менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты аброцитиниба -МИ, М2 и М4 выводятся преимущественно с мочой и являются субстратами транспортера органических анионов 3.

Особые группы пациентов.

Масса тела, пол, генотип, раса и возраст

Масса тела, пол, генотип по изоферментам CYP2C19/2C9, расовая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию аброцитиниба (см. «Способ применения и дозы»).

Подростки (возраст от 12 до 18 лет)

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдается клинически значимой разницы в средних уровнях экспозиции аброцитиниба в равновесном состоянии у пациентов подросткового возраста по сравнению со взрослыми при нормальной для их возраста массе тела.

Пациенты детского возраста (до 12 лет)

Исследования по изучению взаимодействия лекарственных средств проводились только с привлечением взрослых пациентов. Фармакокинетика аброцитиниба у детей до 12 лет не оценивалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

В исследовании с привлечением пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов с тяжелой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) <30 мл/мин) и умеренной (рШКФ 30 - <60 мл/мин) почечной недостаточностью было отмечено увеличение значений AUCinf активного компонента абро на 191% и 110% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рЖКФ ≥ 90 мл/мин) (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой почечной недостаточностью фармакокинетика аброцитиниба не оценивалась, однако, исходя из результатов, наблюдавшихся в других подгруппах, у пациентов с легкой почечной недостаточностью (рККФ от 60 до < 90 мл/мин) ожидается увеличение экспозиции активного компонента аброцита. . Увеличение экспозиции до 70% не является клинически значимым, поскольку эффективность и безопасность применения аброцитиниба пациентам с атопическим дерматитом с легкой почечной недостаточностью (n = 756) была сравнима с таковой в общей популяции, по данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3. рШКФ. пациентов оценивали по рекомендованной формуле модификации диеты в случае заболевания почек (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Применение аброцитиниба не изучалось у пациентов с терминальной стадией болезни почек, получающих заместительную почечную терапию (см. способ применения и дозы). В клинических исследованиях фазы 3 применение аброцитиниба пациентам с атопическим дерматитом с исходными значениями клиренса креатинина менее 40 мл/мин не изучалось.

Воздействие на функцию печени

У пациентов с легкой (класса А по классификации Чайлда-Пью) и умеренной (класса В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью значения AUCinf активного компонента снижаются примерно на 4% и увеличиваются на 15% соответственно по сравнению с этими значениями у пациентов с нормальной функцией печени. Эти изменения не клинически значимы, поэтому у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях этот показатель аброцитиниба не оценивался у пациентов с тяжелой (класса С по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») или у пациентов с положительным результатом теста на активный гепатит В или гепатит С во время скрининга (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Сибинкво показан для лечения атопического дерматита от умеренной до тяжелой степени тяжести у взрослых, являющихся кандидатами для системной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Активные тяжелые системные инфекции, включая туберкулез (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»).

Беременность и кормление грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Потенциальная способность других лекарственных средств оказывать влияние на фармакокинетику аброцитиниба.

Аброцитин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C19 и CYP2C9 и, в меньшей степени, изоферментами CYP3 А4 и CYP2B6, а его активные метаболиты выводятся почками и являются субстратами транспортера органических анионов 3 (ОАТЗ). Таким образом, на экспозицию аброцитиниба и/или его активных метаболитов могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют эти изоферменты и белки. Рекомендации по корректировке дозы, при необходимости, приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Одновременное применение с ингибиторами CYP2C19/CYP2C9.

В случае одновременного применения аброцитиниба в дозе 100 мг, с флувоксамином (мощным ингибитором CYP2C19 и умеренным ингибитором CYP3A) или с флуконазолом (мощным ингибитором CYP2C19, умеренным ингибитором CYP2A9 .раздел «Фармакокинетика») увеличивался на 91% и 155% соответственно по сравнению с применением аброцитиниба отдельно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с индукторами CYP2C19/CYP2C9.

Применение аброцитиниба в дозе 200 мг после многократного применения рифампицина, являющегося мощным индуктором изоферментов системы цитохрома CYP, приводило к снижению экспозиции активного компонента аброцитиниба примерно на 56% (см. способ применения и дозы).

Одновременное применение с ингибиторами транспортера органических анионов 3.

При одновременном применении аброцитиниба в дозе 200 мг с пробенецидом, являющимся ингибитором транспортера органических анионов 3, экспозиция активного компонента аброцитиниба увеличивалась примерно на 66%. Это явление не является клинически значимым и коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение со средствами, повышающими pH желудка.

Когда аброцитин 200 мг применялся одновременно с фамотидином 40 мг, антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция активной части аброцитиниба уменьшалась примерно на 35%. Влияние повышения уровня pH желудка, вызванного применением антацидов или ингибиторов протонной помпы (омепразол), на фармакокинетику аброцитиниба не изучалось и может походить на эффект фамотидина. Высшую суточную дозу 200 мг следует рассмотреть для пациентов, одновременно принимающих продукты, повышающие pH желудка, поскольку они могут снизить эффективность аброцитиниба.

Потенциальная способность аброцитиниба оказывать влияние на фармакокинетику других лекарственных средств.

В исследованиях взаимодействия с пероральными контрацептивами (такими как этинилэстрадиол/левоноргестрел) клинически значимых эффектов аброцитиниба не наблюдалось.

В исследованиях in vitro аброцитиниб является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). При одновременном применении этексилата дабигатрана (субстрата P-gp) с одной дозой аброцитиниба 200 мг значения AUCinf и Сmах дабигатрана увеличивались примерно на 53% и 40% соответственно по сравнению с применением этексилата дабигатрана отдельно. Следует с осторожностью применять аброцитин одновременно с дабигатраном. Воздействие аброцитиниба на фармакокинетику других субстратов P-gp не изучалось. Использовать такие комбинации следует с осторожностью, поскольку уровни субстратов P-gp с узким терапевтическим окном, например дигоксина, могут повышаться.

В исследованиях in vitro аброцитин является ингибитором фермента CYP2C19. Одновременное применение аброцитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки с разовой дозой омепразола 10 мг повышало значение AUC inf и C mах омепразола примерно на 189% и 134% соответственно, что свидетельствует о том, что аброцитиниб является умеренным ингибитором C1 Следует с осторожностью применять аброцитин одновременно с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, которые главным образом метаболизируются ферментом CYP2C19 (например, S-мефенитоин и клопидогрель). Может потребоваться корректировка дозы для других лекарственных средств, главным образом метаболизирующихся ферментом CYP2C19, в соответствии с инструкцией для медицинского применения (например, циталопрам, клобазам, эсциталопрам и селуметиниб).

Одновременное применение аброцитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки с разовой дозой кофеина в дозе 100 мг повышало значение AUC inf кофеина на 40% без влияния на С mах , что свидетельствует о том, что аброцитин является умеренным ингибитором фермента CYP1. Общая корректировка дозы не рекомендуется.

Особенности по применению

У перечисленных ниже групп пациентов аброцитин следует применять только при отсутствии надлежащих альтернативных методов лечения:

- пациенты в возрасте от 65 лет;
- пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе);

- пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

инфекций/ тяжелые инфекции.

Сообщалось о случаях возникновения тяжелых инфекций у пациентов, применявших аброцитиниб. Наиболее частыми тяжелыми инфекциями в клинических исследованиях были простой герпес, опоясывающий лишай и пневмония (см. раздел «Побочные реакции»).

Поскольку у людей пожилого возраста и популяции больных сахарным диабетом в целом наблюдается более высокая частота