Синфлорикс суспензия для инъекций 1 доза шприц 0,5 мл с иглой №1

Инструкция Синфлорикс суспензия для инъекций 1 доза шприц 0,5 мл с иглой №1

Состав

действующие вещества: одна доза (0,5 мл) содержит: по 1 мкг пневмококкового полисахарида серотипов 11,2, 51,2, 6B1,2, 7F1,2, 9V1,2, 141,2, 23F1,2 и по 3 мкг пневмококкового полисахарида серотипов 41,2, 18C1,3 и 19F1,4;

1 адсорбированный на фосфате алюминия - 0,5 мг Al3+

2 конъюгированный с протеином D (полученным из нетипичного штамма Haemophilus influenzae) ~ 13 мкг

3 конъюгированный с протеином столбнячного анатоксина ~ 8 мкг

4 конъюгированный с протеином дифтерийного анатоксина ~ 5 мкг

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: мутная жидкость после встряхивания. Бесцветный супернатант и белый осадок после осаждения.

Фармакотерапевтическая группа

Бактериальные вакцины бактериальные вакцины. Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции. Пневмококковый очищенный полисахаридный антиген и Haemophilus influenzae, конъюгированная. Код АТХ J07AL52.

Фармакологические свойства

Иммунологические и биологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпидемиологические данные

10 пневмококковых серотипов, включенных в эту вакцину, представляют собой основные болезнетворные серотипы в Европе, охватывающие примерно 56-90 % инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ) у детей в возрасте 5 лет. В этой возрастной группе серотипы 1, 5 и 7F являются причиной 3,3 - 24,1% ИПИ в зависимости от страны и исследуемого периода.

Пневмония различной этиологии является основной причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. В проспективных исследованиях было установлено, что Streptococcus pneumoniae в 30-50 % случаев была вероятной причиной возникновения пневмонии.

Острый средний отит (ОСО) является частым детским заболеванием различной этиологии. Бактерии могут быть причиной 60-70 % клинических эпизодов ОСО. Streptococcus pneumoniae и нетипичный штамм Haemophilus influenzae (NTHi) являются наиболее частыми причинами возникновения бактериального ГСО во всем мире.

Эффективность во время клинических исследований

В крупномасштабном двойном слепом кластерном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III/IV, проведенном в Финляндии (FinIP), дети были рандомизированы на 4 группы в соответствии с двумя схемами [2-дозовой (схема 2+1, 3 и 5 месяцев) или 3-дозовой (схема 3+1, 3, 4, 5 месяцев) первичной вакцинации с введением ревакцинирующей дозы в 11 месяцев] для получения либо вакцины СИНФЛОРИКС (2/3 кластеров), либо контрольных вакцин против гепатита (1/3 кластеров). В когортах туровой вакцинации дети в возрасте от 7 до 11 месяцев на момент введения первой дозы вакцины получали СИНФЛОРИКС или контрольную вакцину против гепатита B в соответствии с 2-дозовой схемой первичной вакцинации с последующим введением бустерной дозы, а дети в возрасте от 12 до 18 месяцев при первой вакцинации получали 2 дозы вакцины СИНФЛОРИКС или контрольную вакцину против гепатита A. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения после введения первой дозы составляла от 24 до 28 месяцев для инвазивной пневмококковой инфекции и диагностированной госпитальной пневмонии. Во время гнездового исследования период дальнейшего наблюдения за детьми составлял до 21 месяца для оценки влияния на назофарингеальное носительство и диагностированный врачом острый средний отит, о котором сообщали родители.

В крупномасштабном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III (Клиническое исследование среднего отита и пневмонии - COMPAS), проведенном в Аргентине, Панаме и Колумбии, здоровые младенцы в возрасте от 6 до 16 недель получали или вакцину СИНФЛОРИКС, или контрольную вакцину против гепатита B в 2, 4 и 6 месяцев с последующим применением вакцины СИНФЛОРИКС или контрольной вакцины против гепатита A в возрасте от 15 до 18 месяцев.

Инвазивные пневмококковые инфекции (включая сепсис, менингит, пневмонию с бактериемией и бактериемией)

Эффективность/действенность в когорте младенцев в возрасте до 7 месяцев на момент зачисления

Была продемонстрирована эффективность или действенность вакцины (ЭВ) в предотвращении инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ), подтвержденной культуральным методом и вызванной вакцинными пневмококковыми серотипами, при введении вакцины СИНФЛОРИКС детям по схеме 2+1 или 3+1 в исследовании FinIP или схеме 3+1 в исследовании COMPAS (см. таблицу 1).

Таблица 1

Количество случаев ИПИ, вызванной вакцинными серотипами, и эффективность (FinIP) или действенность (COMPAS) вакцины у младенцев в возрасте до 7 месяцев на момент включения в исследование, которые получили не менее одной дозы вакцины (общая вакцинированная когорта младенцев)

ИПИ: Инвазивные пневмококковые инфекции

ЭВ: Эффективность вакцины в клиническом исследовании вакцины (FinIP) или эффективность вакцины в клиническом исследовании (COMPAS)

N: количество субъектов в группе; ДИ: Доверительный интервал.

(1) Во время исследования FinIP другие серотипы, вызывающие ИПИ, включали 7F (1 случай в кластерах СИНФЛОРИКС 2+1), 18C, 19F и 23F (1 случай на каждый серотип) в контрольных кластерах). Во время исследования COMPAS серотипы 5 (2 случая), 18C (4 случая) и 23F (1 случай) были также обнаружены в контрольной группе дополнительно к серотипам 6B и 14.

(2) 2 группы контрольных кластеров младенцев были объединены

(3) p-значение 0,0001

(4) p-значение = 0,0009

(5) в когорте согласно протоколу (ATP) эффективность вакцины составила 100% (95% ДИ: 74,3; 100; 0 случаев по сравнению с 16)

В исследовании FinIP общая эффективность вакцины против ИПИ, подтвержденной культуральным методом, составила 100% (95% ДИ: 85,6; 100; 0 случаев по сравнению с 14) для схемы вакцинации 3+1, 85,8% (95% ДИ: 49,1; 97,8; 2 случая по сравнению с 14) для схемы вакцинации 2+1 и 93,0% (95% ДИ: 74,9; 98,9; 2 случая по сравнению с 14) независимо от схемы первичной вакцинации. В исследовании COMPAS общая эффективность вакцины составила 66,7 % (95 % ДИ: 21,8; 85,9; 7 случаев по сравнению с 21).

Эффективность вакцины после туровой вакцинации

Среди 15 447 детей в туровых вакцинированных когортах не было выявлено подтвержденных культуральным методом случаев ИПИ в группах применения вакцины СИНФЛОРИКС, в то же время в контрольных группах наблюдалось 5 случаев ИПИ, вызванной вакцинными серотипами (серотипы 4, 6B, 7F, 14 и 19F).

Пневмония

Эффективность вакцины против пневмонии оценивали в клиническом исследовании COMPAS. Средняя продолжительность наблюдения после проведения вакцинации с периода 2 недель после введения дозы 3 в когорте согласно протоколу (АТР) составляла 23 месяца (диапазон от 0 до 34 месяцев) для промежуточного анализа и 30 месяцев (диапазон от 0 до 44 месяцев) для завершающего анализа исследования. После окончания наблюдения в когорте согласно протоколу (АТР) для промежуточного анализа и завершающего анализа исследования средний возраст детей составлял 29 месяцев (диапазон от 4 до 41 месяца) и 36 месяцев (диапазон от 4 до 50 месяцев), соответственно. Доля лиц, получивших бустерную дозу в когорте ATP, составляла 92,3% в обоих анализах.

Эффективность вакцины СИНФЛОРИКС в профилактике первого эпизода вероятной бактериальной негоспитальной пневмонии (НП) с периода 2 недель после введения 3-й дозы была продемонстрирована в промежуточном анализе (согласно возникновению событий; первичной целью) в когорте ATP (р ≤ 0,002).

Вероятная бактериальная НП (Б-НП) определялась как рентгенологически подтвержденный случай пневмонии, при котором во время рентгенологического исследования наблюдается или альвеолярный инфильтрат/плевральный выпот или неальвеолярные инфильтраты при условии выявления уровня С-реактивного белка (СРБ) ≥ 40 мг/л.

Эффективность вакцины в отношении Б-НП, продемонстрированная в промежуточном анализе, представлена ниже (таблица 2).

Таблица 2

Количество и процентное соотношение лиц с первыми эпизодами Б-НП, которые наблюдаются с периода 2 недель после введения 3-й дозы вакцины СИНФЛОРИКС или контрольной вакцины, и эффективность вакцины (когорта ATP)

N - количество человек в группе.

n/% - количество/процентное соотношение лиц, у которых регистрировался первый эпизод Б-НП в любое время с начала 2 недель после введения 3-й дозы.

ДИ - доверительный интервал.

В промежуточном анализе (когорта ATP) эффективность вакцины против первого эпизода ВП с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом (определение ВОЗ негоспитальной пневмонии) составила 25,7 % (95 % ДИ: 8,4; 39,6) и относительно первого эпизода клинически подозреваемого ВП, требующего направления на рентгенологическое подтверждение - 6,7 % (95 % ДИ: 0,7; 12,3).

В заключительном анализе (когорта АТР) эффективность вакцины (первые эпизоды) против Б-НП составила 18,2 % (95 % ДИ: 4,1; 30,3), против ВП по определению ВОЗ - 22,4 % (95 % ДИ: 5,7; 36,1) и против клинически подозреваемого ВП, требующего направления на рентгенологическое подтверждение - 7,3 % (9 5 % ДИ: 1,6; 12,6). Эффективность вакцины составила 100% (95% ДИ: 41,9; 100) против бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванной вакцинными серотипами. Защитная эффективность против Б-НП до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 13,6% (95% ДИ: -11,3; 33,0) и 21,7% (95% ДИ: 3,4; 36,5), соответственно. Защитная эффективность вакцины против НП по определению ВОЗ до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 15,1 % (95 % ДИ: -15,5; 37,6) и 26,3 % (95 % ДИ: 4,4; 43,2) соответственно.

Снижение частоты Б-НП и НП по определению ВОЗ было наибольшим у детей в возрасте < 36 месяцев (эффективность вакцины 20,6% (95% ДИ: 6,5; 32,6) и 24,2% (95% ДИ: 7,4; 38,0), соответственно. Результаты эффективности вакцины у детей в возрасте > 36 месяцев свидетельствуют об ослаблении защиты. Продолжительность сохранения защиты от Б-НП и НП по определению ВОЗ у детей в возрасте от 36 месяцев в настоящее время не установлена.

Результаты исследования COMPAS, проведенного в Латинской Америке, необходимо интерпретировать с осторожностью из-за возможных различий в эпидемиологии пневмонии в разных географических регионах.

В исследовании FinIP эффективность вакцины в уменьшении количества случаев пневмонии, диагностированной в больнице (определенной по кодам МКБ 10 для пневмонии), составляла 26,7% (95% ДИ: 4,9; 43,5) у младенцев, получивших вакцину по схеме 3+1, и 29,3% (95% ДИ: 7,5; 46,3) у младенцев, получивших вакцину по схеме 2+1. Во время туровой вакцинации эффективность вакцины составила 33,2% (95% ДИ: 3,0; 53,4) в когорте младенцев в возрасте от 7 до 11 месяцев и 22,4% (95% ДИ: -8,7; 44,8) в когорте младенцев в возрасте от 12 до 18 месяцев.

Острый средний отит (ОСО)

Было проведено два исследования эффективности, COMPAS и POET (исследование эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии), в которых изучались пневмококковые конъюгированные вакцины, содержащие протеин D нетипичной гемофильной палочки: СИНФЛОРИКС и исследуемая 11-валентная конъюгированная вакцина (которая дополнительно содержит серотип 3) соответственно.

В исследовании COMPAS 7 214 человек [общая вакцинированная когорта (ОВК)] были включены в анализ эффективности профилактики ГСО, 5 989 из которых были включены в когорту АТР (таблица 3).

Таблица 3

Эффективность вакцины против ГСО(1) в исследовании COMPAS

ДИ - доверительный интервал.

(1) Первый эпизод.

(2) Максимальный период последующего наблюдения составлял 40 месяцев с начала 2 недель после введения третьей дозы курса первичной вакцинации.

(3) Не является статистически значимым на основе заранее определенных критериев (односторонняя величина p = 0,032). Однако в ЗВК эффективность вакцины против первого клинического эпизода ГСО составила 19 % (95 % ДИ: 4,4; 31,4).

(4) Не является статистически значимым.

В другом крупном рандомизированном двойном слепом исследовании (POET), которое проводилось в Чешской Республике и Словакии, 4907 младенцев (когорта ATP) получали или 11-валентную исследуемую вакцину (11Pn-PD), содержащую 10 серотипов вакцины СИНФЛОРИКС вместе с серотипом 3, для которого не была продемонстрирована эффективность), или контрольную вакцину (вакцину против гепатита A) в соответствии со схемой вакцинации в 3, 4, 5 и 12-15 месяцев.

Эффективность вакцины 11 Pn-PD по предотвращению возникновения первого эпизода ГСО, вызванного вакцинным серотипом, составила 52,6% (95% ДИ: 35,0; 65,5). Была продемонстрирована серотип-специфическая эффективность против первого эпизода ГСО для серотипов 6B (86,5 %; 95 % ДИ: 54,9; 96,0), 14 (94,8 %; 95 % ДИ: 61,0; 99,3), 19F (43,3 %, 95 % ДИ: 6,3; 65,4) и 23F (70,8 %, 95 % ДИ: 20,8; 89,2). Для других вакцинных серотипов количество случаев ГСО было слишком ограниченным для возможности сделать какой-либо вывод об эффективности. Эффективность против любого эпизода ГСО, вызванного любым пневмококковым серотипом, составила 51,5 % (95 % ДИ: 36,8; 62,9). Эффективность вакцины против первого эпизода ГСО, вызванного NTHi, составила 31,1 % (95 % ДИ: -3,7; 54,2, не является значимым). Эффективность вакцины против любого эпизода ГСО, вызванного NTHi, составила 35,3 % (95 % ДИ: 1,8; 57,4). Предполагаемая эффективность вакцины против любых клинических эпизодов среднего отита независимо от этиологии составила 33,6 % (95 % ДИ: 20,8; 44,3).

На основе концепции «иммунологического моста» ожидается, что, с учетом данных функционального вакцинального ответа (OPA) на 11-валентную вакцину, использованную в исследовании POET, СИНФЛОРИКС обеспечивает аналогичную защитную эффективность против ГСО пневмококковой этиологии.

Увеличение частоты случаев ГСО, вызванного другими бактериальными патогенами или невакцинными/не связанными с вакцинными серотипами, ни в исследовании COMPAS (на основе нескольких полученных сообщений), ни в исследовании POET не наблюдалось.

Эффективность против диагностированного врачом ГСО, о котором сообщали родители, изучалась в гнездовом исследовании в рамках исследования FinIP. Действенность вакцины составляла 6,1% (95% ДИ: -2,7; 14,1) для схемы вакцинации 3+1 и 7,4% (95% ДИ -2,8; 16,6) для схемы вакцинации 2+1 для диагностированного врачом ГСО у вакцинированной когорты младенцев.

Влияние на назофарингеальное носительство (НФН)

Влияние вакцины СИНФЛОРИКС на назофарингеальное носительство изучалось в 2 двойных слепых рандомизированных исследованиях с использованием неактивного контроля: в гнездовом исследовании FinIP в Финляндии (5 023 человека) и COMPAS (1700 человек).

В обоих исследованиях, COMPAS и финском гнездовом исследовании, вакцина СИНФЛОРИКС уменьшала носительство вакцинных серотипов пневмококка при явном увеличении невакцинных серотипов (за исключением связанных с вакцинами) после введения бустерной дозы. Результаты не были статистически значимыми для всех анализов, проведенных в рамках исследования COMPAS. Однако в целом наблюдалась тенденция к снижению общего пневмококкового носительства.

В обоих исследованиях наблюдалось значительное снижение носительства отдельных серотипов 6В и 19F. В финском гнездовом исследовании также наблюдалось значительное снижение носительства отдельных серотипов 14 и 23F, а в случае первичной вакцинации из трех доз - снижение носительства перекрестного реактивного серотипа 19A.

В клиническом исследовании была проведена оценка НФН у ВИЧ-положительных детей (N = 83) и ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-положительными матерями (N = 101), и сравнение с ВИЧ-отрицательными детьми, рожденными ВИЧ-отрицательными матерями (N = 100). Влияние ВИЧ или наличие ВИЧ-инфекции не меняли влияния вакцины СИНФЛОРИКС на носительство пневмококков до возраста 24-27 месяцев, то есть в течение периода до 15 месяцев после бустерной вакцинации.

Эффективность по данным послерегистрационного наблюдения

В Бразилии вакцина СИНФЛОРИКС была введена в национальную программу иммунизации (НПИ) с использованием схемы 3+1 у детей грудного возраста (в возрасте 2, 4, 6 месяцев и бустерной дозы в 12 месяцев) с туровой вакцинацией у детей в возрасте до 2 лет. На основании почти 3-летнего периода наблюдения после введения вакцины СИНФЛОРИКС в программу иммунизации в исследовании по типу подобранных пар случай-контроль было отмечено значимое уменьшение случаев ИПИ, подтвержденных культуральным методом или ПЦР и обусловленных любым вакцинным серотипом, и ИПИ, обусловленной отдельными серотипами 6B, 14 и 19A.

Таблица 4

Резюме эффективности вакцины СИНФЛОРИКС по ИПИ в Бразилии

(1) ИПИ подтверждена культуральным методом или ПЦР.

(2) скорректированная эффективность представляет собой процентное снижение ИПИ в группе пациентов, вакцинированных СИНФЛОРИКС по сравнению с группой невакцинованиих пациентов, с учетом влияющих факторов.

(3) к анализу взяты случаи ИПИ, подтвержденные культуральным методом или ПЦР, обусловленные вакцинными серотипами 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F.

(4) Отдельные серотипы, для которых была достигнута статистическая значимость в анализе эффективности с контролем влияющих факторов (корректировка на множественность не проводилась).

В Финляндии вакцина СИНФЛОРИКС была введена в НПИ с использованием схемы 2+1 у детей грудного возраста (в возрасте 3, 5 месяцев и бустерной дозы в 12 месяцев) без туровой вакцинации. Сравнение данных до и после внедрения в НПИ свидетельствует о значительном уменьшении частоты возникновения любой подтвержденной культуральным методом ИПИ, ИПИ, вызванной любым вакцинным серотипом, и ИПИ, вызванной серотипом 19А.

Таблица 5

Частота возникновения ИПИ и относительное уменьшение частоты возникновения ИПИ в Финляндии

(1) Относительное снижение частоты указывает на то, насколько снизилась частота ИПЗ у детей в возрасте ≤5 лет в когорте вакцинации СИНФЛОРИКС (за которыми наблюдали в течение 3 лет после введения НПИ) по сравнению с невакцинированными историческими когортами соответствующего возраста и сезона (за каждой когортой наблюдали в течение 3 лет до начала введения СИНФЛОРИКС в НПИ).

(2) В анализ взяты случаи ИПИ, подтвержденные культуральным методом, вызванные вакцинными серотипами 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

В Квебеке, Канада, после 4,5 года применения 7-валентной вакцины (PCV) вакцину СИНФЛОРИКС было включено в программу иммунизации младенцев (2 дозы первичной вакцинации у младенцев в возрасте до 6 месяцев и бустерная доза в возрасте 12 месяцев). На основании 1,5 года наблюдения после введения вакцины СИНФЛОРИКС в программу иммунизации с охватом вакцинации 90% детей этой возрастной группы, которым показана иммунизация, наблюдалось снижение частоты возникновения ИПИ, вызванной вакцинными серотипами (преимущественно вследствие изменения частоты заболеваний, вызванных серотипом 7F), одновременно не наблюдалось увеличения частоты ИПИ, вызванной невакцинными серотипами. В целом частота возникновения ИПИ составляла 35/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации СИНФЛОРИКС и 64/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации 7-валентной вакциной (PCV), что представляет собой статистически значимую разницу (p = 0,03). Сделать выводы о наличии прямой причинно-следственной связи на основании наблюдательных исследований подобного типа не представляется возможным.

Данные по иммуногенности

Не меньшая иммунологическая эффективность по сравнению с 7-валентной вакциной (PCV)

В соответствии с рекомендациями ВОЗ к регистрации вакцины СИНФЛОРИКС оценка ее потенциальной эффективности в профилактике ИПИ проводилась на основе сравнения иммунной реакции на семь серотипов, входящих в состав вакцины СИНФЛОРИКС и другой пневмококковой конъюгированной вакцины, для которой ранее была оценена защитная эффективность (то есть 7-валентная вакцина (PCV)). Также оценивалась иммунная реакция на три дополнительные серотипы вакцины СИНФЛОРИКС .

В прямом сравнительном исследовании с 7-валентной вакциной (PCV) была продемонстрирована не меньшая эффективность иммунного ответа на вакцину СИНФЛОРИКС, установленная методом ELISA, для всех серотипов, кроме 6B и 23F (верхняя граница доверительного интервала 96,5% ДИ при разнице между группами > 10%). Для серотипов 6В и 23F соответственно в 65,9% и 81,4% детей, вакцинированных в возрасте 2, 3 и 4 месяца, достигался пороговый уровень антител (то есть 0,20 мкг / мл) через один месяц после введения третьей дозы вакцины СИНФЛОРИКС по сравнению с 79,0% и 94,1% детей соответственно после введения трех доз 7-валентной вакцины (PCV). Клиническая значимость этих различий неизвестна, поскольку эффективность вакцины СИНФЛОРИКС против ИПИ, вызванных серотипом 6В, была продемонстрирована в двойном слепом клиническом исследовании с использованием кластерной рандомизации (см. таблицу 1).

Процентная доля вакцинированных лиц, у которых достигался порог для трех дополнительных серотипов вакцины СИНФЛОРИКС (1, 5 и 7F) составляла 97,3%, 99,0% и 99,5%, соответственно, и по меньшей мере, не уступала совокупной иммунной реакции, индуцированной 7-валентной вакциной (PCV), против 7 общих серотипов (95,8%).

Таблица 6

Сравнительный анализ между 7-валентной вакциной (PCV) и вакциной СИНФЛОРИКС в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг / мл через один месяц после 3-дозового курса первичной вакцинации

Средние геометрические концентрации (GMC) антител после первичной вакцинации, индуцированные вакциной СИНФЛОРИКС против семи общих серотипов, были ниже, чем концентрации, индуцированные 7-валентной вакциной (PCV). GMC перед ревакцинацией (через 8-12 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации) были в целом сходными для обеих вакцин. После введения ревакцинирующей дозы GMC, индуцированные вакциной СИНФЛОРИКС , были ниже для большинства серотипов, входящих в состав 7-валентной вакцины (PCV).

В этом же исследовании было показано, что СИНФЛОРИКС индуцирует выработку функциональных антител ко всем серотипам вакцины. Для каждого из общих семи серотипов у 87,7%-100% лиц, иммунизированных вакциной СИНФЛОРИКС, и в 92,1% - 100% лиц, иммунизированных 7-валентной вакциной (PCV), через месяц после введения третьей дозы достигался титр ОРА (Серотип-специфическая пневмококковая опсоно фагоцитарная активность) ³ 8. Разница между обеими вакцинами учитывая процентное соотношение субъектов с титрами ОРА ³ 8 составляла <5 % для всех общих серотипов, включая 6В и 23F. Средние геометрические титры (GMT) антител ОРА, индуцированные вакциной СИНФЛОРИКС после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже титров, индуцированных 7-валентной вакциной (PCV), для семи общих серотипов, за исключением серотипа 19F.

Для серотипов 1, 5 и 7F количество лиц, иммунизированных вакциной СИНФЛОРИКС, с титром ОРА³ 8 составляло, соответственно, 65,7 %, 90,9 % и 99,6 % после первичного курса вакцинации и 91,0 %, 96,3 % и 100 % после ревакцинации. Ответ ОРА на серотипы 1 и 5 был менее выраженным, чем ответ на каждый другой серотип. Значение этих результатов для защитной эффективности неизвестно. Иммунный ответ на серотип 7F находился в том же диапазоне, что и для семи серотипов, общих для обеих вакцин.

Было также продемонстрировано, что вакцина СИНФЛОРИКС индуцирует иммунный ответ на перекрестно-реактивный серотип 19A в 48,8% (95% ДИ: 42,9; 54,7) вакцинированных, что достигает OPA титра ³ 8 через один месяц после ревакцинации.

Введение четвертой дозы (ревакцинации) на втором году жизни вызывало анамнестическую иммунный ответ, измеренную методом ELISA и анализом OPA, к вакцинных серотипов и перекрестно-реактивном серотипа 19А, что демонстрирует индукцию иммунной памяти после первичного курса вакцинации из трех доз.

Дополнительные данные по иммуногенности

Младенцы в возрасте от 6 недель до 6 месяцев:

Схема первичной вакцинации из 3-х доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС после 3-дозового курса первичной вакцинации (6941 человек), проведенного согласно различным схемам (в частности детям в возрасте 6-10-14 недель, 2-3-4, 3-4-5 или 2-4-6 месяцев), и после введения четвертой (ревакцинирующей) дозы (5645 человек) не ранее чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации и в возрасте от 9 месяцев и старше. В целом для различных схем вакцинации наблюдались сопоставимые иммунные ответы на вакцинацию, хотя несколько большая иммунная реакция отмечалась для схемы вакцинации в 2-4-6 месяцев.

Схема первичной вакцинации из 2-х доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС после 2-дозового курса первичной вакцинации (470 человек), проведенного согласно различным схемам (в частности детям в возрасте 6-14 недель, 2-4 или 3-5 месяцев), и после введения третьей (ревакцинирующей) дозы (470 человек) не ранее, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше.

В клиническом исследовании была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС при применении 2-дозовой или 3-дозовой схемы первичной вакцинации у участников исследования в четырех странах Европы. Несмотря на то, что значимой разницы в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг/мл (ELISA) между двумя группами не наблюдалось, процент был ниже для серотипов 6В и 23F по сравнению с другими вакцинными серотипами. Процентная доля лиц с титрами OPA ³ 8 в группе 2-дозовой схемы вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой схемы вакцинации была ниже для серотипов 6В, 18С и 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% и 88,9%, 96,2% и 97,7% для 2-дозовой и 3-дозовой схемы вакцинации соответственно). В целом устойчивость иммунного ответа на ревакцинацию в возрасте 11 месяцев была ниже у детей, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз. Во время применения обеих схем для каждого вакцинного серотипа наблюдалась бустерная реакция, которая свидетельствует об иммунологическом прайминге (см. таблицу 7 и таблицу 8). После ревакцинации в группе 2-дозовой схемы вакцинации меньшее количество детей с титрами OPA³ 8 наблюдалось для серотипов 5 (87,2 % по сравнению с 97,5 % для 3-дозовой схемы вакцинации) и 6В (81,1 % по сравнению с 90,3 %), все остальные результаты были сопоставимы.

Таблица 7

Процентное соотношение при применении 2-дозовой схемы первичной вакцинации у лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг/мл через один месяц после курса первичной вакцинации и через один месяц после ревакцинации

Таблица 8

Процентное соотношение при применении 3-дозовой схемы первичной вакцинации у лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг/мл через один месяц после курса первичной вакцинации и через один месяц после ревакцинации

По перекрестно-реактивного серотипа 19A подобные GMC антител, определенные методом ELISA, наблюдались после первичной вакцинации и после ревакцинации при использовании 2-дозовой схемы [0,14 мкг / мл (95% ДИ: 0,12; 0,17) и 0,73 мкг/мл (95 % ДИ: 0,58; 0,92)] и 3-дозовой схемы [0,19 мкг/мл (95 % ДИ: 0,16; 0,24) и 0,87 мкг/мл (95 % ДИ: 0,69; 1,11)]. Процентная доля пациентов с титрами OPA ³ 8 и GMT, наблюдавшихся после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже при применении 2-дозовой схемы, чем при применении 3-дозовой схемы. При применении обеих схем наблюдался ответ на ревакцинацию, который свидетельствует об иммунологическом ответе на первичную вакцинацию.

Клинические последствия меньшего иммунного ответа после курса первичной вакцинации и ревакцинации в группе 2-дозовой схемы первичной вакцинации неизвестны.

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС после 3-дозовой (в возрасте 6-10-14 недель) или 2-дозовой (в возрасте 6-14 недель) первичной вакцинации и последующей ревакцинации в возрасте 9-10 месяцев. После первичной вакцинации процентная доля лиц, у которых было достигнуто пороговое значение концентрации антител и с титрами OPA ³ 8 к вакцинных серотипов, была одинаковой после 2-дозовой и 3-дозовой вакцинации, за исключением меньшей процентной доли лиц с титром OPA к серотипу 14. GMC и OPA GMT антител были ниже после 2-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов.

Для перекрестно-реактивного серотипа 19A у одинаковой процентной доли участников исследования было достигнуто пороговое значение концентрации антител и титры OPA ³ 8, также после первичной вакцинации в обеих группах были отмечены одинаковые GMC антител и OPA GMT.

В целом перед ревакцинацией устойчивость иммунного ответа была менее выраженной в группе 2-дозовой первичной вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов и была похожей для серотипа 19А.

Ревакцинация в возрасте 9-10 месяцев

В исследовании, проведенном в Южной Африке, доза ревакцинации, введенная в возрасте 9-10 месяцев, вызывала выраженное увеличение GMC антител и OPA GMT к каждому вакцинного серотипа и серотипа 19А в группах 2-дозовой и 3-дозовой первичной вакцинации, что указывает на иммунологический ответ на первичную вакцинацию.

Ревакцинация в 9-12 месяцев по сравнению с ревакцинацией в 15-18 месяцев

В клиническом исследовании, проведенном в Индии, оценка дозы ревакцинации, введенной в возрасте 9-12 или 15-18 месяцев, соответственно, 66 и 71 ребенку после первичной вакцинации в 6, 10 и 14 недель, не указывала на наличие различий между группами по GMC антител. В группе, ревакцинированной в возрасте 15-18 месяцев, наблюдались более высокие OPA GMT к большинству вакцинных серотипов и серотипа 19А. Однако клиническая значимость этих данных неизвестна.

Иммунная память

Во время дальнейшего наблюдения за лицами, участвовавшими в Европейском исследовании, которое оценивало 2-дозовую и 3-дозовую схемы вакцинации, было продемонстрировано сохранение антител у детей в возрасте 36-46 месяцев, получивших 2-дозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, при этом не менее 83,7% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипов и перекрестно-реактивного серотипа 19A. В группе, получившей 3-дозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, не менее 96,5% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и 86,4% - к серотипу 19А. После введения однократной дозы СИНФЛОРИКС на четвертом году жизни как провокационной дозы кратное увеличение GMC антител, определенное методом ELISA, и OPA GMT до и после вакцинации было одинаковым у первично вакцинированных по 2-дозовой и 3-дозовой схеме. Эти результаты свидетельствуют об иммунологической памяти у первично вакцинированных лиц ко всем вакцинным серотипам и перекрестно-реактивному серотипу 19A.

Ранее не вакцинированные младенцы и дети в возрасте ≥ 7 месяцев: