Инструкция Такни Лонг капсулы пролонгированного действия 5 мг блистер №50
Состав
действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата такролимуса);
1 капсула пролонгированного твердого действия содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг (в виде такролимуса моногидрата);
другие составляющие:
содержание капсулы: этилцеллюлоза, гипромелоза (тип 2910), моногидрат лактозы (450М), моногидрат лактозы (100М), стеарат магния;
оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172) * , понсо 4R (E 124) * , желатин.
* Входит только в состав капсулы дозировкой по 5 мг.
Лекарственная форма
Капсулы пролонгированного действия жесткие.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером 5, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью "0.5mg" черного цвета; крышечка: светло-желтая с радиальной надписью "TR" черного цвета;
капсулы по 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером 4, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью "1mg" черного цвета; крышечка: белая с радиальной надписью "TR" черного цвета;
капсулы по 3 мг: твердые желатиновые капсулы размером 1, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью "3mg" черного цвета; крышечка: светло-оранжевая с радиальной надписью «TR» черного цвета;
капсулы по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером 0, наполненные порошком от белого до почти белого цвета; корпус: светло-оранжевый с радиальной надписью "5mg" черного цвета; крышечка: серовато-красная с радиальной надписью "TR" черного цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код ATX L04A D02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальциюзависимому угнетению путей передачи Т-клеточных сигналов, тем самым предотвращая транскрипцию дискретного ряда генов цитокинов.
Такролимус – высокоактивный иммуносупрессант, доказанный в экспериментах in vitro и in vivo.
Такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус ингибирует активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика.
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус может абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Обычно такролимус быстро абсорбируется. Лекарственное средство Такни Лонг – лекарственная форма такролимуса пролонгированного действия, имеет удлиненный профиль абсорбции при пероральном применении, среднее время достижения максимальной концентрации в крови (Сmах) составляет примерно 2 часа (tmax).
Абсорбция такролимуса вариабельна, средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении (капсулы с немедленным высвобождением) составляет 20-25% (индивидуальный диапазон у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность такролимуса при пероральном применении в форме капсул пролонгированного действия снижалась при приеме после еды. При применении капсул пролонгированного действия с едой наблюдалось снижение как скорости, так и степени абсорбции такролимуса.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса, поэтому лечение препаратом Такни Лонг можно начинать перорально.
После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме капсул пролонгированного действия отмечается высокая корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови позволяет выявить системную экспозицию препарата.
Распределение
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус значительно связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения цельная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом посредством цитохрома Р450 3A4. Такролимус в значительной степени метаболизируется в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты обладают слабой иммуносупрессивной активностью или не имеют ее вообще. В системном кровотоке имеется только один из неактивных метаболитов в небольшой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
Экскреция
Такролимус – это вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, определенное концентрацией препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значение этого параметра составляло 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно.
Клиренс повышается под влиянием таких факторов как низкий гематокрит и гипопротеинемия (приводящие к увеличению несвязанной фракции такролимуса) или применение кортикостероидов, под влиянием которых повышается интенсивность метаболизма.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составил около 43 часов.
После внутривенного и перорального применения 14 С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности проявлялась в фекалиях. Приблизительно 2% выводились с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до выведения из организма и основным путем элиминации является желчь.
Показания
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Метаболические взаимодействия
Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Также есть данные о желудочно-кишечном метаболизме, который происходит с помощью CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременное применение лекарственных средств, в том числе ингибирующих или индуцирующих CYP3A4 растительного происхождения, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить его уровень в крови. Так же отмена указанных лекарственных средств, в том числе растительного происхождения, может влиять на скорость метаболизма такролимуса и, соответственно, на его уровень в крови.
Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 предпочтительно является результатом увеличения пероральной биодоступности такролимуса, обусловленной угнетением желудочно-кишечного метаболизма. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено.
При одновременном применении с веществами, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, настоятельно рекомендуется тщательно отслеживать уровень такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, а также мониторинг функции трансплантата, удлинение интервала QT (с помощью ЭКГ), функцию почек и другие побочные реакции (в том числе реакции нейротоксичности), и при необходимости приостанавливать прием или корректировать дозу такролимуса для поддержания соответствующей экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Также необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния пациентов при применении такролимуса одновременно с несколькими лекарственными средствами, влияющими на CYP3A4, из-за возможного усиления или нейтрализации воздействия на экспозицию такролимуса.
В таблице описаны лекарственные средства, влияющие на такролимус. Приведенные примеры медикаментозного взаимодействия не являются исчерпывающими или всеобъемлющими, поэтому при применении такролимуса в комбинации с любым лекарственным средством следует ознакомиться с информацией о путях метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и предостережениях относительно одновременного применения, изложенных в инструкции для медицинского применения такого лекарства .
Лекарственные средства, влияющие на такролимус
| Лекарственное средство/ класс или название вещества |
Проявление медикаментозного взаимодействия |
Рекомендации по сопутствующему применению |
| Грейпфрут или грейпфрутовый сок |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска возникновения тяжелых побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинение интервала QT) (см. «Особенности применения»). |
Следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. |
| Циклоспорин |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови. Кроме того, может иметь место синергический/дополнительный нефротоксический эффект. |
Избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»). |
| Лекарственные средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет |
Возможно усиление нефротоксического или нейротоксического действия такролимуса. |
Следует избегать одновременного применения такролимуса с лекарственными средствами, оказывающими нефротоксическое действие. Если такое применение невозможно избежать, необходимо обеспечить мониторинг функции почек и других побочных реакций и провести коррекцию дозы такролимуса в случае необходимости. |
| Сильные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандромицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы ВИЧ-протеазир, например, инфибиторы HCV-протеазы (например, телапревер, боцепревер и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении самостоятельно или вместе с дазабувиром), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, серитиниб. Также наблюдалось сильное взаимодействие с макролидным антибиотиком эритромицином |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска тяжелых побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинение интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. «Особенности применения»). Возможно внезапное и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1-3 дня после сопутствующего применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая концентрация такролимуса может повышаться более чем в 5 раз. При применении в сочетании с ритонавиром может наблюдаться более 50-кратное увеличение концентрации такролимуса в организме. Практически всем пациентам может потребоваться уменьшить дозу такролимуса либо временно отменить терапию такролимусом. Воздействие на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после окончания сопутствующего применения. |
Рекомендуется избегать сопутствующего применения. Если невозможно избежать применения в комбинации с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть возможность пропуска дозы такролимуса в день начала лечения сильным ингибитором CYP3A4. Терапию такролимуса восстанавливают на следующий день, при этом дозу уменьшают, исходя из концентрации такролимуса в крови. Дозу такролимуса и/или частоту применения изменяют для каждого пациента отдельно с соответствующей коррекцией, осуществляемой с учетом минимальной концентрации такролимуса, которая определяется в начале терапии ингибитором CYP3A4, регулярно контролируется в процессе такой терапии (начиная с первых дней), а также оценивается в момент и через некоторое время после завершения терапии ингибитором CYP3A4. После завершения сопутствующей терапии дозу и частоту применения такролимуса определяют исходя из концентрации такролимуса в крови. Следует обеспечить тщательный мониторинг почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, флуконазол, изовуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, средства для лечения гепатита С; Schisandra sphenanthera |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинение интервала QT) (см. «Особенности применения»). Возможно внезапное увеличение уровня такролимуса. |
Следует обеспечить частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых дней сопутствующего применения. При необходимости необходимо уменьшить дозу такролимуса (см. «Способ применения и дозы»). Следует обеспечить тщательный мониторинг почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| В исследованиях in vitro установлено, что эти вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен. |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и повышение риска возникновения серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинение интервала QT) (см. «Особенности применения»). |
Следует обеспечить мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости уменьшить дозу такролимуса (см. «Способ применения и дозы»). Следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ (с целью выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или лекарственные средства на основе зверобоя (Hypericum perforatum) |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1-2 нед после сопутствующего применения. Эффект может сохраняться в течение 1-2 нед после завершения лечения. |
Рекомендуется избегать сопутствующего применения. Если это невозможно, может потребоваться повышение дозы такролимуса для пациентов. Дозу такролимуса изменяют для каждого пациента отдельно с соответствующей коррекцией, осуществляемой с учетом минимальной концентрации такролимуса, которая определяется в начале терапии индуктором CYP3A4, регулярно контролируется в процессе такой терапии (начиная с первых дней), а также оценивается в момент и через некоторое время после завершение терапии индуктором CYP3A4. После завершения применения индуктора CYP3A4 может возникнуть необходимость в постепенной коррекции дозы такролимуса. Следует обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
|
Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин.
Слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин. |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Каспофунгин |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения. Механизм взаимодействия не установлен. |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Канабидиол (ингибитор Р-гликопротеина) |
Сообщалось о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть обусловлено угнетением Р-гликопротеина в кишечнике, что приводит к увеличению биодоступности такролимуса. |
Одновременное применение такролимуса и каннабидиола требует осторожности с обеспечением тщательного мониторинга побочных реакций. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и откорректировать дозу такролимуса при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). |
| Лекарственные средства, имеющие высокое сродство с белками плазмы крови, такие как НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические препараты |
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими действующими веществами, для которых установлено, что они имеют сродство с белками плазмы крови. |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и откорректировать дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). |
| Прокинетические лекарственные средства: метоклопрамид, циметидин, гидроксид магния и алюминия |
Возможно повышение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинение интервала QT). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и уменьшить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Обеспечить тщательный мониторинг почек, показателей ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT) и других побочных реакций. |
| Поддерживающие дозы кортикостероидов |
Возможно снижение минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличение риска отторжения (см. раздел «Особенности применения»). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повысить дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции трансплантата. |
| Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона |
При применении для лечения острого отторжения могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличивать или уменьшать). |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и откорректировать дозу такролимуса при необходимости. |
| Противовирусные препараты прямого действия (DAA) |
Может наблюдаться влияние на фармакокинетику такролимуса, что обусловлено изменениями функции печени во время лечения DAA, связанными с клиренсом вируса гепатита. Возможно снижение уровня такролимуса в крови. Однако при применении некоторых DAA, способных подавлять активность CYP3A4, этот эффект может нейтрализоваться или наблюдаться повышение уровня такролимуса в крови. |
Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и откорректировать при необходимости дозу такролимуса для обеспечения устойчивой эффективности и безопасности. |
Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромбоцитическую тромбоцитопеническую пурпуру).
Поскольку лечение такролимуса может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо с осторожностью применять такролимус одновременно с другими лекарственными средствами, которые увеличивают уровень калия в сыворотке крови, в частности с триметопримом и котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует подобно калийсберегающему диуретику амилорида. Рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с помощью CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, возможно синергическое/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее применявшим циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Установлено, что такролимус повышает уровень фенитоина в крови.
Так как такролимус может уменьшать клиренс гормональных контрацептивов, что приводит к увеличению экспозиции гормонов, следует проявлять особую осторожность при принятии решения о методах контрацепции.
До сих пор недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов не изменяется в значительной степени при одновременном применении с такролимусом.
Исследования на животных показали, что такролимус потенциально может уменьшать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирина.
Микофеноловая кислота. Следует соблюдать осторожность при изменении комбинированной терапии циклоспорином, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, не имеющий такого эффекта, поскольку это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, препятствующие энтерогепатическому циклу микофеноловой кислоты, могут снижать уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе из циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты.
Иммуносупрессанты могут влиять на реакцию на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).
Особенности применения
Зафиксированы ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое замещение лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это вызывало серьезные побочные реакции, включая отторжение трансплантата, или другие побочные реакции, которые могут быть результатом недостаточной или чрезмерной экспозиции такролимуса в организме. Для лечения пациентов следует применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом суточной дозировки; изменения лекарственной формы или режима должны осуществляться исключительно под тщательным наблюдением специалиста по трансплантологии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Лекарственное средство Такни Лонг не рекомендуется применять детям до 18 лет из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности.
У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению такролимуса пролонгированного действия при лечении отторжения аллотрансплантата, рефрактерного к терапии другими иммуносупрессантами.
До сих пор нет клинических данных о применении такролимуса пролонгированного действия для профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца у взрослых пациентов.
В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, уровень электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в плазме. крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Лекарственные средства, которые могут вступать во взаимодействие с препаратом
Из-за вероятности медикаментозного взаимодействия, которое может привести к возникновению тяжелых побочных реакций, в том числе отторжения или токсичности, ингибиторы или индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с такролимусом исключительно после консультации с трансплантологом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды ).
Ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 возможно повышение уровня такролимуса в крови, что может привести к появлению тяжелых побочных реакций, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если такого применения невозможно избежать, необходимо проводить частый мониторинг уровня такролимуса в крови, начиная с первого дня сопутствующего приема под наблюдением трансплантолога для коррекции дозы такролимуса, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует обеспечить тщательный мониторинг функции почек, показателей ЭКГ, в том числе интервала QT и клинического состояния пациента. При коррекции дозы следует учитывать личную ситуацию каждого пациента. Может потребоваться немедленное уменьшение дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом отмена ингибитора CYP3A4 может влиять на скорость биотрансформации такролимуса и вызывать субтерапевтический уровень такролимуса в крови, поэтому должна проводиться под пристальным наблюдением и контролем трансплантолога.
Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с индукторами CYP3A4 уровень такролимуса в крови может уменьшаться, что может повышать риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать применения в комбинации с такролимусом индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин). Если этого невозможно избежать, необходимо проводить частый мониторинг уровня такролимуса в крови под наблюдением трансплантолога, начиная с первых дней сопутствующего применения для корректировки его дозы, при необходимости, с целью поддержания одинаковой степени действия препарата. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Аналогичным образом отмена индуктора CYP3A4 может влиять на скорость биотрансформации такролимуса и вызывать супратерапевтический уровень такролимуса в крови, поэтому должна проводиться под пристальным наблюдением и контролем трансплантолога.
Р-гликопротеин. Следует с осторожностью применять такролимус с лекарственными средствами, подавляющими Р-гликопротеин, из-за вероятности повышения уровня такролимуса. Необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации такролимуса в цельной крови и клинического состояния пациента. Может возникнуть необходимость коррекции дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Растительные лекарственные средства. При применении такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса или к повышению концентрации такролимуса в крови и риску токсического действия. такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Остальные взаимодействия. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее применявшим циклоспорин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Также следует избегать приема большого количества калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Некоторые комбинации такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое или нейротоксическое воздействие, могут повышать риск такого воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вакцинация
Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования ослабленных живых вакцин.
Нефротоксичность
Такролимус может вызвать нарушение функции почек у пациентов после трансплантации. Если не принять соответствующие меры, острая почечная недостаточность может переходить в хроническую форму. Следует обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов с нарушениями функции почек, поскольку может возникать потребность в снижении дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при применении такролимуса одновременно с лекарственными средствами, которые ассоциируются с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если такое применение невозможно избежать, необходимо обеспечить тщательный контроль минимального уровня такролимуса в крови и функции почек и рассмотреть возможность снижения дозы при возникновении нефротоксичности.
Желудочно-кишечные расстройства
У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинско важным осложнением, что может привести к тяжелому состоянию или угрожающему жизни; следует немедленно назначить адекватное лечение при появлении подозрительных симптомов или признаков. Поскольку уровень такролимуса в крови может существенно изменяться во время эпизодов диареи, рекомендуется дополнительный мониторинг концентрации такролимуса во время эпизодов диареи.
Со стороны сердца
У пациентов, применявших такролимус во лекарственной форме с немедленным высвобождением, редко случались случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии; такие случаи могут также наблюдаться и при применении такролимуса пролонгированного действия. Большинство случаев были обратимыми и случались, в основном, при концентрации такролимуса в крови, что была значительно выше рекомендуемой максимальной. Другие факторы повышающие риск этого нежелательного явления: наличие предыдущего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам с высоким риском и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9-12 месяцев). Если развиваются нарушения, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Такни Лонг или замены лечения другим иммуносупрессивным средством. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с факторами удлинения интервала QT, включая пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует также соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT и пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, вызывают нарушение уровня электролитов или повышают экспозицию такролимуса (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
Сообщалось о развитии лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), у пациентов, лечившихся такролимусом (см. раздел «Побочные реакции»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. Сообщалось, что у пациентов с отрицательным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр (EBV-VCA) риск развития лимфопролиферативных расстройств повышается. Поэтому перед началом лечения такролимус этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.
Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).
Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
Инфекции, в том числе оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимус, повышается риск возникновения инфекций, в том числе оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных), таких как ЦМВ-инфекция, нефропа
