Телдипин таблетки 10 мг + 80 мг №30

Инструкция Телдипин таблетки 10 мг + 80 мг №30

Состав

действующие вещества: телмисартан, амлодипин;

1 таблетка содержит 80 мг телмисартана и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата);

вспомогательные вещества: меглюмин, натрия гидроксид, повидон К30, лактозы моногидрат, сорбит (Е 420), железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат, натрия стеарилфумарат, маннит (E 421), кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: 

Телдипин, таблетки по 80 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мраморные, с другой стороны - от белого до почти белого цвета с гравировкой K1.

Фармакотерапевтическая группа

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II, комбинации. Телмисартан и амлодипин. Код АТХ C09D B04.

Фармакодинамика

Телмисартан.

Механизм действия.

Телмисартан - специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Телмисартан с очень высоким сродством замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипа АТ1, которые отвечают за активность ангиотензина II. Телмисартан не оказывает какого-либо частичного агонистического влияния на АТ1-рецептор. Телмисартан селективно связывает АТ1-рецептор. Связывание является долговременным. Телмисартан не проявляет сродства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие, менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как неизвестен эффект их возможного «сверхстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме крови человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий энзим (кининаза II), энзим, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванного ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эссенциальной гипертензии

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4-8 недель от начала лечения и поддерживается при длительной терапии.

Антигипертензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часа перед следующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Это было подтверждено соотношением показателей снижения артериального давления перед приемом следующей дозы и максимального снижения артериального давления, что составляет более 80% после приема 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Существует очевидная взаимосвязь дозы и времени до восстановления начального систолического давления крови. Аналогичные данные по диастолическому давлению крови являются противоречивыми.

У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретического эффекта препарата на его гипотензивное действие на сегодня не определено. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с эффективностью препаратов, относящихся к другим классам антигипертонических лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые наблюдались до лечения, без синдрома отмены.

Во время клинических исследований, в которых сравнивали два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний 

В исследовании ONTARGET (текущего международного исследования применения телмисартана самостоятельно и в комбинации с рамиприлом) сравнивали влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан-рамиприл на результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний у 25620 пациентов в возрасте от 55 лет, с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий в анамнезе или диабетом II типа, что сопровождается поражениями органов-мишеней (например ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро - или микроальбуминурией). Эти пациенты принадлежали к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентов рандомизировали в одну из таких трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576), комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n =8502). Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,5 года.

Эффект телмисартана был аналогичен эффекту рамиприла по снижению первичной комбинированной конечной точки относительно сердечной смерти, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходной в группе телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Соотношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составило 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (отсутствие преимуществ) = 0,0019 при предельном значении 1,13). Показатель летальности по всем причинам составил 11,6% и 11,8% соответственно для пациентов, получавших телмисартан и рамиприл;

Телмисартан показал одинаковую с рамиприлом эффективность по предварительно определенной вторичной конечной точки (летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода) [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p (отсутствие преимуществ) = 0,0004], первичной конечной точки в референтном исследовании HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), которое изучало эффект рамиприла по сравнению с плацебо.

В ходе исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью АПФ-I были рандомизированы в группу телмисартана 80 мг (n=2954) или плацебо (n=2972), причем другие критерии включения были такими же, как и в исследовании ONTARGET. Оба препарата применялись дополнительно к стандартному лечению.

Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не было выявлено никакой значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечная смерть, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) [15,7% для телмисартана и 17% в группе плацебо, с относительным риском 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Существуют доказательства преимущества телмисартана по сравнению с плацебо по предварительно определенной вторичной комбинированной конечной точки (сердечная смерть, инфаркт миокарда без летального исхода и инсульт без летального исхода [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]). Отсутствуют доказательства преимущества по показателю летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).

О кашле и ангионевротический отек менее часто сообщали пациенты, принимавшие телмисартан, чем пациенты, принимавшие рамиприл, хотя об артериальной гипотензии более часто сообщали при приеме телмисартана;

Сочетание телмисартана и рамиприла не обеспечило лучшего эффекта по сравнению с рамиприлом или телмисартаном, которые применяли отдельно. При комбинации препаратов летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам были выше в количественном отражении. Кроме того, зафиксирована значительно более высокая частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружений в группе комбинированного лечения. Учитывая это, для этой популяции применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется;

В ходе исследования «Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% и 0,49% соответственно [RR 1,43 (доверительный интервал 95% 1,00-2,06)]; частота сепсиса с летальным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% доверительный интервал 1,14-3,76)].

Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может иметь случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование лечения диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста)) изучали применение комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проведено с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или с сахарным диабетом II типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проведено с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили мощного положительного влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и уменьшение летальности, однако наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.

Учитывая подобные фармакодинамические свойства, эти результаты также применяют и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (применение алискирена пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) устанавливало пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием обоих заболеваний. Исследование было досрочно прекращено в связи с повышенным риском развития нежелательных последствий.

Летальные исходы в связи с сердечно-сосудистой недостаточностью и инсультом чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо, как и побочные реакции, в т.ч. и серьезные, связанные с заболеваниями (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Амлодипин.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов;

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря таким действиям:

амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не меняется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде; амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия);

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии;

У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

С приемом амлодипина не связаны какие-либо негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов - CAMELOT (сравнение амлодипина и эналаприла по ограничению случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс II-IV по NYHA, показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракцией выброса левого желудочка и клинической симптоматикой;

Целью плацебоконтролируемого исследования PRAISE было оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III-IV по NYHA, принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 - долговременное плацебоконтролируемое исследование. Цель исследования - оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III-IV по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, которые подтверждают или лежат в основе ишемической болезни. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением количества сообщений об отеке легких.

Исследование (ALLHAT) - по оценке различных типов лечения для предупреждения сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование по изучению заболеваемости/летальности ALLHAT (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сут с участием пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией.

В исследовании принимало участие 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе: предыдущий инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5%), диабет II типа (36,1%), дислипидемию ЛВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофию левого желудочка, которая была установлена на электрокардиограмме или во время эхокардиографии (20,9%), курение (21,9%).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверной разницы в показателях первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не выявлено: относительный риск 0,98 95% СИ (0,90-1,07) р=0,65. Среди вторичных конечных точек: частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2% против 7,7%, относительный риск 1,38, 95% СИ [1,25-1,52] p<0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы в летальности по любым причинам между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95% СИ [0,89-1,02] р=0,20).

Фармакокинетика

Всасывание.

Телмисартан быстро абсорбируется, но количество абсорбируемого препарата неодинаково. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет примерно 50%. При применении телмисартана с пищей уменьшается площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) для телмисартана от примерно 6% (доза 40 мг) до примерно 19% (доза 160 мг). Через 3 часа после приема концентрация в плазме крови становится такой же, как и при применении телмисартана натощак.

Линейность/нелинейность.

Считается, что незначительное снижение AUC не снижает терапевтическую эффективность препарата. Нет никакой линейной взаимосвязи между дозами и уровнями в плазме крови. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC увеличиваются непропорционально при дозах выше 40 мг.

Распределение.

Телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99,5%), главным образом с альбуминами и альфа-1-кислым гликопротеином. Средний объем распределения (Vss) в состоянии равновесия составляет примерно 500 л.

Биотрансформация.

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации в глюкуронид исходного соединения, который не имеет фармакологической активности.

Выведение.

Телмисартан характеризуется биэкспоненциальной фармакокинетической кривой с терминальным периодом полувыведения более 20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени АUС растет непропорционально дозе. При применении телмисартана в рекомендованных дозах клинически значимой кумуляции не выявлено. Концентрация в плазме крови выше у женщин, чем у мужчин, без соответствующего влияния на эффективность.

После перорального и внутривенного введения телмисартан почти полностью выводится с калом, главным образом в неизмененном виде. Кумулятивная экскреция с мочой составляет менее 1% принятой дозы. Общий клиренс из плазмы крови (Cltot) высокий (примерно 1000 мл/мин) по сравнению с потоком крови через печень (примерно 1500 мл/мин).

Особые категории пациентов.

Пол.

Наблюдалась разница в плазменных концентрациях в зависимости от пола, причем Cmax и AUC соответственно в 3 и 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами.

Пациенты пожилого возраста;

Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушениями функций почек.

У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось удвоение концентраций телмисартана в плазме. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, которые подлежали диализу, наблюдались более низкие концентрации в плазме крови. Телмисартан активно связывается с протеинами плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции почек;

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти на 100%. Период полувыведения у этих пациентов не изменяется.

Амлодипин 

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы.

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется с максимальными уровнями в крови через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%;

Объем распределения амлодипина составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что примерно 97,5% амлодипина, циркулирующего в общем кровообращении, связывается с белками плазмы крови.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение.

Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 30-50 часов, что соответствует дозировке 1 раз в сутки. Амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. 10% первичного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Клинические данные по приему амлодипина пациентами с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению значения AUC примерно на 40-60%.

Пациенты пожилого возраста.

Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме крови одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит в результате к увеличению AUC и периода полувыведения. Увеличение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов возрастной группы, которая исследовалась.

Показания

Препарат Телдипин показан как заместительная терапия для лечения пациентов с артериальной гипертензией, которые уже лечились телмисартаном и амлодипином, которые назначались одновременно в той же дозе, как и в комбинации.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата; беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); билиарные обструктивные нарушения; тяжелые нарушения функции печени; тяжелая артериальная гипотензия; шок (в том числе кардиогенный); обструкция выходного тракта левого желудочка (например, из-за тяжелого аортального стеноза); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований не наблюдалось никаких взаимодействий двух компонентов этой фиксированной комбинации.

Взаимодействия, присущие для комбинации.

Не проводилось никаких исследований по взаимодействию с другими препаратами.

Следует принять во внимание при сопутствующем применении.

Другие антигипертензивные лекарственные средства. Эффект снижения артериального давления при применении препарата Телдипин может быть усилен сопутствующим применением других антигипертензивных лекарственных средств.

Лекарственные средства с потенциалом снижения артериального давления. На основе фармакологических свойств можно ожидать, что некоторые лекарственные препараты могут усилить гипотензивные эффекты всех антигипертензивных препаратов, включая Телдипин, например баклофен, амифостин. Более того, ортостатическая гипотензия может усилиться из-за употребления алкоголя, приема барбитуратов, наркотиков или антидепрессантов.

Кортикостероиды (системное применение). Снижение антигипертензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с телмисартаном.

Сопутствующее применение не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики или калиевые добавки. Такие антагонисты рецепторов ангиотензина II, как телмисартан, ослабляют вызванную диуретиками потерю калия. Калийсберегающие диуретики, например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительный рост концентрации калия в сыворотке крови. Если сопутствующее применение показано из-за документально подтвержденной гипокалиемии, их необходимо принимать с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови.

Литий. Известны случаи обратимого роста концентрации лития в сыворотке и повышение токсичности во время сопутствующего приема лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан. Если назначение этой комбинации считается необходимым, во время сопутствующего применения следует внимательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Другие антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции (вплоть до острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного РААС-действующего агента (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Сопутствующее применение требует осторожности.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП (то есть ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У некоторых пациентов с ухудшением функции почек (например, пациенты с обезвоживанием организма или пациенты пожилого возраста с ухудшением функции почек) комбинированный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, тормозящих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно людям пожилого возраста. Пациентам следует обеспечить надлежащую гидратацию; кроме того, после начала комбинированной терапии, а также периодически в дальнейшем необходимо проверять функцию почек.

Рамиприл. В ходе одного исследования сообщалось о том, что комбинированный прием телмисартана и рамиприла привел к увеличению в 2,5 раза AUC0-24 и Cmax рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Следует принять во внимание при одновременном применении.

Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечали повышение средних значений пиковой (49 %) и минимальной (20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале применения, во время корректировки дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, чтобы поддерживать их в терапевтических пределах.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Сопутствующее применение требует осторожности.

Ингибиторы CYP3A4;

При одновременном применении ингибитора CYP3A4 эритромицина молодым пациентам и дилтиазема пациентам пожилого возраста концентрация амлодипина в плазме увеличилась соответственно на 22 % и 50 %. Однако клиническая значимость этого наблюдения не определена. Нельзя исключить, что мощные ингибиторы CYP3A4 (а именно кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP3A4. Однако не сообщалось ни о каких побочных явлениях, присущих такому взаимодействию.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, в частности, с мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты, содержащие зверобой обыкновенный).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Одновременное применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной пероральной дозой 10 мг амлодипина 20 здоровым добровольцам не показало значительного влияния на фармакокинетические свойства амлодипина. Одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком до сих пор не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта;

Следует принять во внимание при сопутствующем применении.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при одновременном применении амлодипина пациентам, принимающим такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и в случае необходимости корректировать дозировку.

Циклоспорин. Исследования взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и в случае необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Другие. Амлодипин безопасно применяли с дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, лекарственными средствами для снижения кислотности (алюминия гидроксидом, магния гидроксидом, симетиконом), циметидином, циклоспорином, антибиотиками и пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами. При применении комбинации амлодипина и силденафила каждый препарат независимо осуществлял свое собственное влияние на снижение артериального давления.

Особенности применения

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАІІ) во время беременности. Пока длительная терапия с помощью АРАИИ считается нужной, пациенты, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, если имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАИИ следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение функций печени. Препарат Телдипин не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «противопоказания»), потому что телмисартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени;

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется и значение AUC увеличиваются: рекомендации по дозировке для таких пациентов не установлены. Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушением функции печени препарат Телдипин следует принимать с осторожностью.

Почечная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. При приеме препарата Телдипин пациентам с нарушенной функцией почек рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке крови. Опыта безопасного применения препарата Телдипин пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки нет. Телмисартан и амлодипин не выводятся с помощью диализа.

Внутрисосудистая гиповолемия. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости и/или натрия вследствие диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или рвоты. Перед применением телмисартана такие состояния необходимо корректировать. При появлении артериальной гипотензии во время приема препарата Телдипин пациенту следует придать горизонтальное положение и в случае необходимости сделать внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления лечение можно продолжить;

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию (вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»);

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек