Инструкция Тиара Трио таблетки покрытые пленочной оболочкой 5мг/ 12,5мг/ 160мг №14
Состав
амлодипин, гидрохлоротиазид, валсартан;
1 таблетка по 5 мг/12,5 мг/160 мг содержит:
действующие вещества: амлодипина бесилата в пересчете на амлодипин 5 мг, гидрохлортиазида 12,5 мг, валсартана 160 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II 85 F розовый.
1 таблетка по 10 мг/12,5 мг/160 мг содержит:
действующие вещества: амлодипина бесилата в пересчете на амлодипин 10 мг, гидрохлортиазида 12,5 мг, валсартана 160 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II 85 F белый.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 5 мг/12,5 мг/160 мг - круглой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью;
таблетки по 10 мг/12,5 мг/160 мг - круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.
Фармакотерапевтическая группа
Блокаторы рецепторов ангиотензина II, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлортиазид. Код АТХ С09D Х01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
В состав лекарственного средства Тиара Трио® входят три антигипертензивных средства с различными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией, которые дополняют друг друга: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), а гидрохлортиазид - к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.
Амлодипин
Амлодипин, входящий в состав лекарственного средства Тиара Трио®, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина происходит путем прямого релаксационного влияния на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи. Сократимость сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
Амлодипин в терапевтических дозах вызывает вазодилатацию у пациентов с артериальной гипертензией, что приводит к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.
Концентрации амлодипина в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах вызывает снижение резистентности почечных сосудов и повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.
Валсартан
Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим АРА II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II.
У пациентов с артериальной гипертензией валсартан способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.
У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект продолжается в течение 24 часов после применения лекарственного средства. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2-4 недель.
Гидрохлортиазид
Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извилистые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек имеются высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибиции транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибиции переносчиков Na+Cl-, возможно, путем конкуренции за центры Cl-, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора примерно в одинаковой степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.
Немеланомный рак кожи:
На основании данных эпидемиологических исследований была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между приемом гидрохлортиазида и развитием немеланомного рака кожи. Есть данные, что одно исследование включало популяцию, которая состояла из 71 533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы, в контрольной группе с 1 430 833 и 172 462 случаев соответственно. Применение высоких доз гидрохлортиазида (суммарная доза ≥ 50 000 мг) характеризовалось таким скорректированным отношением шансов: 1,29 (95 % ДИ: 1,23-1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. При базальноклеточной и плоскоклеточной карциноме наблюдалась выраженная кумулятивная зависимость доза-эффект. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы плоскоклеточной карциномы и воздействием гидрохлортиазида: 633 случая рака губы соответствовали 63 067 случаев в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована с помощью скорректированных отношений шансов, которое составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6). Показатель увеличивался до 3,9 (3,0-4,9) при применении высоких доз гидрохлортиазида (~ 25000 мг) и до 7,7 (5,7-10,5) при применении высокой кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетика.
Линейность
Амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.
Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид
После перорального применения лекарственного средства, содержащего амлодипин/ валсартан/гидрохлортиазид взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида в плазме крови (Сmах) достигались в течение 6-8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида при применении лекарственного средства были аналогичны показателям, которые наблюдались при применении его компонентов как отдельных лекарственных средств.
Амлодипин
Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах только амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 % до 80 %. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования амлодипина in vitro показали, что примерно 97,5% лекарственного средства, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин активно (примерно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный период полувыведения составляет примерно 30-50 часов. Равновесное состояние в плазме крови достигается после постоянного применения в течение 7-8 дней. 10 % амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Абсорбция. После перорального применения только валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Употребление пищи снижает экспозицию валсартана примерно на 40 % (как определено по площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC), а Сmах - примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является подобной в группах приема лекарственного средства натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 литров, что указывает на то, что валсартан не экстенсивно распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь примерно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (примерно 83 % дозы) и мочой (примерно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного вещества. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/час, а почечный клиренс - 0,62 л/час (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6 часов.
Гидрохлортиазид
Абсорбция. Абсорбция гидрохлортиазида после перорального применения происходит быстро (Тмах - примерно 2 часа). Повышение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдалось изменений кинетики гидрохлортиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлортиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет 60-80% после перорального применения.
Распределение. Видимый объем распределения составляет 4-8 л/кг. Гидрохлортиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40-70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлортиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, в 1,8 раза превышающем уровни в плазме крови.
Биотрансформация. Гидрохлортиазид выводится в неизмененном виде.
Выведение. Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения - 6-15 часов.
Отдельные группы пациентов
Дети (в возрасте до 18 лет)
Нет данных по фармакокинетике у детей.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)
Время достижения Сmах амлодипина подобен у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, вызывая увеличение AUC и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70% у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, поэтому повышают дозу таким пациентам с осторожностью.
Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости.
Некоторые данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлортиазида снижен как у здоровых лиц пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами.
Поскольку все три компонента лекарственного средства одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Для лекарственного средства, почечный клиренс которого составляет лишь 30% от общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести могут применять лекарственное средство в обычной начальной дозе.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC примерно на 40-60 %. У пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести (определено по показателю AUC) экспозиция валсартана в среднем в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев.
С осторожностью следует назначать лекарственное средство пациентам с заболеваниями печени.
Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку признаков взаимодействия между этими лекарственными средствами выявлено не было. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид были протестированы каждый отдельно относительно генотоксичности и канцерогенности - результаты отрицательные.
Показания к применению
Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида, которые применяют в виде трех отдельных лекарственных средств или в виде двух лекарственных средств, один из которых является комбинированным.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.
II и III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (СКФ 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, а также пребывание на диализе.
Одновременное применение Тиара Трио® с алискирен-содержащими средствами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).
Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
Тяжелая гипотензия.
Шок (включая кардиогенный шок).
Обструкция выводного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Исследования взаимодействия лекарственного средства Тиара Трио® с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена только информация о взаимодействии каждого отдельного действующего вещества с другими лекарственными средствами.
Однако важно учитывать, что лекарственное средство Тиара Трио® может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных лекарственных средств.
Одновременное применение не рекомендовано
Взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом
Литий.
О обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и токсичность сообщалось во время совместного применения лития с ингибиторами АПФ, АРА II, в том числе валсартана или тиазидов, таких как гидрохлортиазид.
Поскольку почечный клиренс лития снижается тиазидами, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться с применением лекарственного средства. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови во время совместного применения лекарственных средств.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровень калия.
Если необходимо применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов такая комбинация усиливает эффект снижения артериального давления.
Одновременное применение требует осторожности
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир).
Исследования с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, при участии CYP3A4 (концентрация в плазме крови возрастает примерно на 50 %, и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить того, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови более выражено, чем дилтиазем.
Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы.
Индукторы CYP3A4 (противосудорожные лекарственные средства (такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой).
Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показано проводить клинический мониторинг и корректировать дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его отмены.
Амлодипин следует с осторожностью применять вместе с индукторами CYP3A4.
Симвастатин.
Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые применяют амлодипин.
Датролен (инфузии).
У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлортиазидом
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВС.
НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект как АРА II, так и гидрохлортиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение лекарственного средства Тиара Трио® и НПВС может приводить к нарушению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечивать соответствующую гидратацию пациента.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир).
Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления ОАТР1В1 и печеночного ефлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.
Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом
Алкоголь, анестетики и седативные лекарственные средства.
Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также имеют эффект снижения артериального давления (например, с такими, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или прямую вазодилатацию), может усилить ортостатическую гипотензию.
Амантадин.
Тиазиды, включая гидрохлортиазид, повышают риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
Антихолинергические лекарственные средства и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка.
Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной перистальтики и скорости опорожнения желудка.
И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снизить биодоступность тиазидных диуретиков.
Антидиабетические лекарственные средства (например, инсулин и пероральные антидиабетические средства).
Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторно скорректировать дозу инсулина и пероральных гипогликемических средств.
Метформин.
Метформин следует применять с осторожностью, поскольку есть риск развития лактоацидоза, индуцированного функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлортиазида.
β-блокаторы и диазоксид.
Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с β-блокаторами усиливает риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Карбамазепин.
У пациентов, получающих гидрохлортиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому таких пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием.
Циклоспорин.
Одновременное лечение циклоспорином усиливает риск гиперурикемии и осложнения подагрического типа.
Цитотоксические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат).
Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект.
Гликозиды наперстянки.
Тиазидиндуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как нежелательные эффекты, вызывающие развитие сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом.
Йодсодержащие контрастные средства.
В случае вызванной диуретиком дегидратации есть повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах лекарственных средств, содержащих йод. Перед применением следует провести регидратацию.
Ионообменные смолы.
Абсорбцию тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, снижает холестирамин или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако необходимо сместить прием гидрохлортиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимать не менее чем за 4 часа до или через 4-6 часов после применения смол, что потенциально минимизирует их взаимодействие.
Лекарственные средства, влияющие на уровень калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства.
Гипокалиемический эффект гидрохлортиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие лекарственные средства назначают с комбинацией амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.
Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия.
Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические и антиэпилептические лекарственные средства и тому подобное. Необходима осторожность при длительном применении этих лекарственных средств.
Лекарственные средства, которые могут вызвать torsades de pointes.
Учитывая риск гипокалиемии, гидрохлортиазид следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, которые могут вызвать torsades de pointes, в частности с антиаритмическими лекарственными средствами класса Іа и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими лекарственными средствами.
Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).
Может возникнуть необходимость в корректировке дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона.
В случае одновременного применения тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, повышается частота возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Метилдопа.
Есть данные о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.
Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин).
Тиазиды, включая гидрохлортиазид, потенцируют действие производных кураре.
Другие антигипертензивные лекарственные средства.
Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных лекарственных средств (таких как гуанетидин, метилдопа, β-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямых ингибиторов ренина).
Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин).
Гидрохлортиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта неопределенное и недостаточное для прекращения их применения.
Витамин D и соли кальция.
Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с витамином D или с солями кальция может повышать уровень кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии у склонных к этому пациентов (например, гиперпаратиреоз, злокачественные новообразования или витамин-D-опосредованные состояния) из-за увеличения канальцевой реабсорбции кальция.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном.
Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС с помощью сопутствующего применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.
Особенности по применению
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не исследовались.
Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией
Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, получавших максимальную дозу Тиара Трио® (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8% пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0, 4% пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2% пациентов, получавших гидрохлортиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.
У пациентов с активированной системой ренин-ангиотензин (пациенты с дефицитом солей и/или дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах), которые применяют АРА II, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения лекарственного средства. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением лекарственного средства Тиара Трио® или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.
Если при применении лекарственного средства Тиара Трио® возникает выраженная артериальная гипотензия, пациента следует положить в горизонтальное положение, с приподнятыми ногами, и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.
Изменения уровней электролитов сыворотки крови
Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид.
По данным проведенных клинических исследований, противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлортиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови примерно уравновешивает друг друга у многих больных. У других пациентов один или другой эффект может быть доминирующим.
Необходимо периодически проверять уровень электролитов сыворотки крови, чтобы выявить возможный электролитный дисбаланс.
Периодическое определение уровня электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска как нарушение функции почек, применение других лекарственных средств и электролитный дисбаланс в анамнезе.
Валсартан.
Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, с гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровень калия.
Гидрохлортиазид.
Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлортиазидом.
Применение лекарственного средства следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сосуществующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострению имеющейся гипокалиемии. Тиазидные диуретики следует с осторожностью применять пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например, солевтратная нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлортиазидом, применение лекарственного средства следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.
Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлортиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением имеющейся гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлортиазидом следует начинать только после коррекции имеющейся гипонатриемии. В случае развития тяжелой или быстрой гипонатриемии во время терапии лекарственным средством его прием следует прекратить до нормализации натриемии.
Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии.
У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.
Нарушение функции почек
Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.
Нет необходимости в корректировке дозы лекарственного средства Тиара Трио® для пациентов с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ - 30 мл/мин/1,7Зм2). При применении лекарственного средства Тиара Трио® рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушениями функции почек.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м2).
Лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, находящимся на диализе.
Стеноз почечной артерии
Лекарственное средство Тиара Трио® нужно с осторожностью применять для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови может увеличиваться.
Трансплантация почки
Нет опыта по безопасности применения лекарственного средства Тиара Трио® пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.
Нарушение функции печени
Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени, не сопровождающихся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине лекарственное средство Тиара Трио® не показан для таких пациентов.
Ангионевротический отек
Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, что может привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ. Применение лекарственного средства следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.
Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда
Вследствие угнетения PAAC у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться изменения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось относительно валсартана. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо.
Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.
Рекомендуется с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе - 10 мг/ 25 мг/320 мг, поскольку данные по применению лекарственного средства этой группе пациентов ограничены.
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают лекарственное средство пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Беременность
Лечение АРА II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРА II необходимо, пациентам, планирующим беременность, необходимо перейти
