Топиромакс 100 таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер №30

Инструкция Топиромакс 100 таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер №30

Состав

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); коповидон; тальк; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (Топиромакс 25): полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171);

покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow (Топиромакс 100): спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы;

таблетки по 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же, топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецепторы.

Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБАА-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не имеет явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль топирамата, по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов (Тmax). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топирамата составляет не менее 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего мнимого объема распределения составляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм. Известно, что у здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~ 20 %). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% от общей радиоактивности мочи после применения 14С-топирамата. Исследование двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, показали, что они проявляют небольшой или совсем не проявляют противосудорожного эффекта.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамата (по меньшей мере 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы 14С-топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамата является линейной, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR £ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может вызвать снижение концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, которая используется; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и постоянными уровнями концентрации в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Показания

Монотерапия для лечения взрослых и детей старше 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов, или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами и лечение при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени:

во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эпилепсия:

в период беременности, если нет соответствующего альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью проинформированы о рисках приема топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием топирамата и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на показатель постоянной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза - 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на лекарственное средство Топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топирамактом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали.

Таблица 1.

« = отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = снижение концентрации в плазме крови;

НД = не исследовались;

ПЭП = противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. Известно, что во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать топирамат одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, которые вызывают угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно - снижение эффективности. Но клинических исследований этого потенциального взаимодействия не проводили.

Системные гормональные контрацептивы. Клиническое значение наблюдаемых изменений неизвестно. У пациенток, принимающих системные гормональные контрацептивы с лекарственным средством Топиромакс следует учитывать возможность снижения эффективности контрацепции и усиления прорывных кровотечений. Пациенток следует попросить сообщать о любых изменениях в характере кровотечений. Эффективность контрацепции может снижаться даже при отсутствии прорывных кровотечений. Женщинам, которые применяют системные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать также использовать барьерный метод контрацепции.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития во время одновременного применения топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной во время одновременного лечения топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Известно, что исследования взаимодействия, которые проводили с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг в сутки, до 16 % и 33 % для дозировок 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не являются статистически значимыми. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг в сутки) к терапии рисперидоном (1-6 мг в сутки) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90 % и 54 % соответственно). Самыми частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. Известно, что в исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида показатели Cmax и AUC топирамата увеличиваются на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибенкламид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топирамата и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамата и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием.

Сообщали о случаях гипотермии, определенной как непроизвольное снижение температуры тела до < 35 оС, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормированного отношения (ПТЧ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНО следует тщательно контролировать у пациентов, которые одновременно получали топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения показателей Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств

аВиражена в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

« - отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15% от исходных данных).

НД - не исследовалась.

*DEA - дезацетилдилтиазем, DEM - N-диметилдилтиазем.

bAUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение влияния может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

Особенности по применению

Программа предотвращения беременности.

Топирамат может вызвать серьезные врожденные пороки развития и задержку роста плода при его применении женщинами во время беременности.

Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске нарушений развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию топирамата внутриутробно, в отличие от детей, которые не подверглись воздействию этого лекарственного средства (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения топираматом женщин репродуктивного возраста необходимо обследовать на беременность. Пациентка должна быть полностью проинформирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Это включает необходимость консультации со специалистом, если женщина планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативные методы лечения до прекращения контрацепции, а также немедленного обращения к специалисту, если она забеременела или считает, что может забеременеть.

Дети женского пола.

Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола, принимающих топирамат, понимают необходимость обратиться к специалисту после того, как у ребенка наступит менархе. В это время пациентке и родителям/опекунам следует предоставить исчерпывающую информацию о рисках, связанных с внутриутробным воздействием топирамата, а также о необходимости использования высокоэффективных средств контрацепции, как только это станет целесообразным. Необходимость продолжения терапии топираматом следует переоценить, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Для медицинских работников и пациентов (или родителей/опекунов) доступны образовательные материалы по этим мерам.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендовано клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, которые применяют одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщали о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения), ассоциированные с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщали о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид / суицидальные мысли.

Сообщали о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предвидеть возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Рекомендации по дозировке пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью вследствие возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщали о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомойСимптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомиЯк правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшую отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, которые не зависели от повышенного внутриглазного давления. Сообщали, что во время клинических исследований большинство таких случаев имело обратный характер и исчезало после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, которые требовали снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Гиперамонемия и энцефалопатия.

Сообщалось о гиперамонемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гиперамонемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гиперамонемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам