твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные.
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы, с колпачком бледно-розового цвета и корпусом светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «АТ» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, светло-желтого цвета с гравировкой «R5».
Фармакотерапевтическая группа
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации.
Код АТХ C10B X06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и обладает сосудосуживающим действием) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно длится в течение всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов.
Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но обладающего сосудорасширяющим действием) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (100 мг/день) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина;
Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, которые участвуют в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного применения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, во время которого сравнивали эффект приема однократной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов до или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные являются ограниченными, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного использования ибупрофена, и данные относительно соответствующего клинического эффекта, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.
Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП;
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами).
Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина (30 - 46%), ХС ЛПНП (41 - 61%), аполипопротеина В (34 - 50%) и триглицеридов (14 - 33%), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу и (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) был ниже, чем у пациентов другой расовой принадлежности.
Гипотензивные свойства. Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией вызывает снижение артериального давления в положении стоя и лежа, без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1-2 часа, а максимальный эффект - через 3-6 часов и обычно длится 24 часа. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.
Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II-IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.
Фармакокинетика
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит, салициловую кислоту до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилсечовая кислота), глюкуронидовый эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина.
Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 10-20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота), или через 0,3-2 часа (общий салицилат).
Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема однократной дозы 5 г.
Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49% до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Аторвастатин;
Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95% и 99% соответственно.
Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - примерно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или печеночным пресистемным метаболизмом.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.
Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма эти продукты далее подлежат глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов;
Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов.
Рамиприл;
Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56% и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45%.
Максимальные плазменные концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет примерно 73%, и рамиприлата - около 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.
Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и длиннее при применении более низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей.
После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживаются в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Показания к применению
Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов в качестве заместительной терапии, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах;
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразина. Гиперчувствительность к сое или арахису. Астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.
Острые пептические язвы (см. раздел «Особенности применения»);
Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез).
Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.
Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряющейся при применении ацетилсалициловой кислоты.
Заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой, что не имеет объяснений (см. раздел «Особенности применения»).
Период беременности, период кормления грудью. Противопоказано женщинам детородного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Совместное применение с типранавиром или ритонавиром (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
Совместное применение с циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
Комбинация с метотрексатом. Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке. Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями. Дети и подростки до 18 лет. У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе. Недавно перенесенные травмы, хирургические вмешательства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.
Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения в случае применения до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, которые нуждаются в антикоагулянтном и тромболитическом лечении, относительно признаков внешнего или внутреннего кровотечения.
Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут продлить время свертывания крови.
Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.
Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.
Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.
Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.
Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении").
Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае приема дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.
Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм путем повышения ее плазменных концентраций.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, вследствие синергетического воздействия.
Диуретики. НПВС могут вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномия® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.
Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномія® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты путем снижения ее выведения.
Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ путем снижения синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования выявили, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает в случае применения высоких (т.е. ≥ 325 мг), а не низких (т.е. ≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты;
Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который принимают длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.
Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина из-за эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.
Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.
Литий: НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время коррекции дозы и при отмене лечения;
Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов путем подщелачивания мочи.
Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.
Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.
Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты таких анализов:
Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг - гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков.
Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдалевой кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.
Влияние лекарственных средств, применяемых совместно, на аторвастатин.
Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например, печеночного транспортера захвата OATP1B1. Совместное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии. Риск также повышается в случае совместного применения аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например, производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP3A4.
Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавірдину, стирипентолу, кетоконазола, вориконазолу, итраконазола, позаконазолу и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случаях, когда нельзя избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые бы оценивали эффект амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.
Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после корректировки дозы ингибитора.
Индукторы CYP3A4.
Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой обыкновенный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Через двойное взаимодействие рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1), рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, следовательно, в тех случаях, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.
Ингибиторы транспортных белков.
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случаях, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты.
Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. В случаях, когда совместного применения избежать нельзя, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).
Эзетимиб.
Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов;
Колестипол.
При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были большими в случае совместного приема аторвастатина и колестипола, чем в случае применения любого лекарственного средства в качестве монотерапии.
Фузидиевая кислота.
Исследования взаимодействий аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов, при одновременном приеме аторвастатина и фузидиевой кислоты в течение постмаркетингового периода сообщалось о развитии реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, при этом может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином;
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые совместно;
Дигоксин.
При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечался небольшой рост концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы.
Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола;
Варфарин.
Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, который вернулся к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, которая обычно рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномия следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Таблица 1. влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
Совместное применение лекарственных средств и режим дозирования
Аторвастатин
Доза (мг)
Изменения AUC (&)
Клинические рекомендации (#)
Типранавир 500 мг, 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг, 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го до 21-го)
40 мг в 1-ый день, 10 мг на 20-ый день
↑ 9,4 раза
Применение препарата Триномия противопоказано в таких случаях.
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
↑ 8,7 раза
Лопинавир 400 мг, 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг, 2 раза в сутки в течение 14 дней
20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
↑ 5,9 раза
Специальных рекомендаций нет. При превышении дозы аторвастатина 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг, 2 раза в сутки в течение 9 дней
80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней
↑ 4,4 раза
Саквинавир 400 мг, 2 раза в сутки/ ритонавир (300 мг, 2 раза в сутки с 5-го по 7-ый день, повышать до 400 мг 2 раза в сутки на 8-ый день), а также с 5-го по 18-ый день, 30 минут после введения аторвастатина
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
↑ 3,9 раза
Дарунавир 300 мг, 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг, 2 раза в сутки в течение 9 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
↑ 3,3 раза
Итраконазол 200 мг, 1 раз в сутки в течение 4 дней
40 мг, разовая доза
↑ 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг, 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг, 2 раза в сутки в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней
↑ 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг, 2 раза в сутки в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
↑ 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг, 2 раза в сутки в течение 14 дней
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
↑ 1,7 раза (^)
Специальных рекомендаций нет.
Сок грейпфрута 240 мл, 1 раз в сутки*
40 мг, разовая доза
↑ 37%
Совместное употребление большого количества сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг, 1 раз в сутки в течение 28 дней
40 мг, разовая доза
↑ 51%
После начала приема или после корректировки дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг, 4 раза в сутки в течение 7 дней
10 мг, разовая доза
↑ 33% (^)
Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Амлодипин 10 мг, разовая доза
80 мг, разовая доза
↑ 18%
Специальных рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг, 4 раза в сутки в течение 2 недель
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель
↓ менее чем 1%
Специальных рекомендаций нет.
Антацидная суспензия магния и алюминия гидроксида 30 мл, 4 раза в сутки в течение 2 недель
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель
↓ 35% (^)
Специальных рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг, 1 раз в сутки в течение 14 дней
10 мг в течение 3 дней
↓ 41%
Специальных рекомендаций нет.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение)
40 мг, разовая доза
↑ 30%
В случае, когда совместного применения аторвастатина с рифампином нельзя избежать, рекомендуется проводить клинический мониторинг пациентов.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)
40 мг, разовая доза
↓ 80%
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней
40 мг, разовая доза
↑ 35%
Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней
40 мг, разовая доза
↑ 3%
Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
(&) Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией аторвастатином (то есть 1 раз = без изменений). Данные представлены в процентах представляют собой различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0% = без изменений).
(#) См. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для определения клинической значимости.
(*) Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также вызывает снижение площади под кривой «концентрация-время» активного ортогидроксиметаболита на 20,4%. Большое количество сока грейпфрута (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация-время» аторвастатина в 2,5 раза и площадь его активного метаболита.
