Инструкция Триномия капсулы твердые блистер 100 мг + 20 мг + 2,5 мг №28
Состав
действующие вещества:
1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 2,5 мг рамиприла;
1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 5 мг рамиприла;
1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг рамиприла;
вспомогательные вещества:
для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:
для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОҮ-В-28920;
для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;
для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32039;
твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); чернила черные;
для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:
для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОҮ-В-28920;
для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;
для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32656;
твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные;
для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:
для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОҮ-В-28920;
для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;
для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32880;
твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные.
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства:
для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:
непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/2. 5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой „AS“, две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой „АТ“ и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой „R2“;
для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:
непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с колпачком бледно-розового цвета и корпусом светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «АТ» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R5».
для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:
непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком бледно-розового цвета, с надписью «AAR 100/20/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «АТ» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R1».
Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Липидомодифицирующие препараты, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл. Код АТХ C10B X06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно продолжается в течение всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект имеет временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/день) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина. Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, которые участвуют в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного применения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, во время которого сравнивали эффект приема однократной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные являются ограниченными, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного использования ибупрофена, и данные относительно соответствующего клинического эффекта, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.
Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы). Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами). Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина (30-46 %), ХС ЛПНП (41-61 %), аполипопротеина В (34-50 %) и триглицеридов (14-33 %), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.
Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу и (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) был ниже, чем у пациентов другой расовой принадлежности.
Гипотензивные свойства. Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией вызывает снижение артериального давления в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1-2 часа, а максимальный эффект - через 3-6 часов и обычно длится 24 часа. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.
Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II-IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.
Фармакокинетика.
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит салициловую кислоту до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилсечовая кислота), глюкуронидовый эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 10-20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3-2 часа (общий салицилат).
Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема однократной дозы 5 г.
Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49 % до более чем 70 % (ацетилсалициловая кислота) и от 66 % до 98 % (салициловая кислота). Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Аторвастатин.
Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95 % и 99 % соответственно.
Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - примерно 30 %. Низкая системная доступность объясняется досистемным очищением в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.
Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 ЗА4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты далее подлежат глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов.
Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксних транспортеров белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови больше у здоровых добровольцев пожилого возраста, чем у здоровых взрослых добровольцев младшего возраста.
Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (показатель Смах примерно на 20 % выше и показатель AUC на 10 % ниже). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям во влиянии на липиды у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не имеет существенного влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на его липидный эффект и его активные метаболиты.
Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (Cmax - примерно 16-кратно и AUC - 11-кратно) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда - Пью).
Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что в свою очередь может приводить к повышению риска возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Наличие у пациента полиморфизма гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с таковой у пациентов без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.
Рамиприл.
Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.
После приема однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26% и задерживает время достижения максимальной концентрации (Тmax) рамиприла на 1,2 часа и снижает Cmax примерно на 69%. Влияние пищи на AUC и Cmax рамиприла не считается клинически значимым. Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет примерно 73%, а рамиприлата - около 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.
Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и длиннее при применении низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей.
После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживаются в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.
Нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выделение рамиприлата почками уменьшается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависит от клиренса креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата задерживался из-за уменьшения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови этих пациентов. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от тех, что наблюдаются у лиц с нормальной печеночной функцией.
Показания
Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов как заместительная терапия, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразина.
Гиперчувствительность к сое или арахису.
Астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.
Острая или рецидивирующая язва желудка и/или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния (см. раздел «Особенности применения»).
Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез).
Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.
Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряется при применении ацетилсалициловой кислоты.
Заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой, что не имеет объяснений (см. раздел «Особенности применения»).
Период беременности, период кормления грудью. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Совместное применение с типранавиром или ритонавиром, или циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке.
Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.
Детский возраст (до 18 лет). У детей в возрасте до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе.
Противопоказано пациентам, получавшим противовирусные препараты от гепатита С глекапревир / пибрентасвир.
Одновременное применение с сакубитрилом / валсартаном. Прием препарата Триномия® не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.
Влияние на ацетилсалициловую кислоту лекарственных средств, применяемых одновременно.
Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут удлинить время свертывания крови.
Другие нестероидные анальгетики / противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.
Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.
Диуретики. НПВС могут вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномия® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.
Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, вследствие синергического воздействия.
Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномія® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения ее выведения.
Метамизол. При одновременном приеме метамизол может уменьшить влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы аспирина.
Влияние ацетилсалициловой кислоты на лекарственные средства, применяемые одновременно.
Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения в случае применения до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, которые нуждаются в антикоагулянтном и тромболитическом лечении, относительно признаков внешнего или внутреннего кровотечения.
Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия® или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.
Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении").
Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае приема дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.
Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм вследствие повышения ее плазменных концентраций.
Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который принимают длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.
Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов вследствие подщелачивания мочи.
Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ в связи со снижением синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования показали, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает в случае применения высоких (то есть ≥ 325 мг), а не низких (то есть ≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.
Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина из-за эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.
Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.
Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.
Литий. НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время коррекции дозы и при отмене лечения.
Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.
Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.
Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.
Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты таких анализов:
Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг - гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков.
Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдалевой кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.
Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.
Влияние на аторвастатин лекарственных средств, применяемых одновременно.
Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии.
Риск также повышается в случае совместного применения аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например с производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP3A4. Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). Если это возможно, следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазолу, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЧ (например елбасвіру/гразопревіру) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случае когда нельзя избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые бы оценивали влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и их совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после корректировки дозы ингибитора.
Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой обыкновенный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Через двойное взаимодействие рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, следовательно, в случае если нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).
Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Если совместного применения избежать нельзя, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).
Эзетимиб.
Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были большими в случае совместного приема аторвастатина и колестипола, чем в случае применения любого лекарственного средства в качестве монотерапии.
Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск раз
