Инструкция Вальпроком 300 Хроно таблетки пролонгированные покрытые пленочной оболочкой блистер №100
Состав
действующие вещества: вальпроат натрия/вальпроевая кислота;
1 таблетка препарата Вальпроком 300 Хроно содержит вальпроата натрия 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);
вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромеллоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот;
Код АТХ N03A G01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противосудорожный препарат пролонгированного действия. Ингибирует гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)-трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в центральной нервной системе. Стимулирует центральные ГАМК-эргические процессы (в т. ч. тормозные стресс-лимитирующие), снижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.
Проявляет транквилизирующие свойства, снижает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективен при психомоторных приступах.
Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата также может наблюдаться при различных типах эпилепсии;
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам.
Фармакокинетика
Всасывание
Биодоступность препарата - примерно 100 %;
Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты;
Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение
Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая подвергается быстрому обмену.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15 %;
Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобен концентрации несвязанного вещества, ее в плазме крови (около 10 %).
Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10 %).
Терапевтическая эффективность препарата проявляется при концентрации его в плазме крови от 40 до 100 мг/л (278-694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком 300 Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3-4-й день терапии, в некоторых случаях - через более длительный период времени. В случае удержания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови более 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы. Более 96 % препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90-95 % связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Препарат проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, сквозь плацентарный барьер, при применении препарата Вальпроком 300 Хроно женщинами, которые кормят грудью, вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1-10 % от общей концентрации в сыворотке крови).
Метаболизм
Метаболизм препарата Вальпроком 300 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450.
Выведение
В течение длительного лечения средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (но может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки;
У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как младенец взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками;
Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью.
Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, являющееся следствием этого, и соответствующим образом уменьшать дозу;
У пациентов пожилого возраста
Были выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначимыми;
Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).
Показания
Основным показанием к применению препарата Вальпроком 300 Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами является эффективным при следующих заболеваниях:
вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса - Гасто; парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы); эпилепсия со вторичной генерализацией; смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития;
Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Противопоказания
Беременность, за исключением случаев когда другие методы лечения являются неэффективными (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе; острый гепатит; хронический гепатит; тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами; печеночная порфирия;
комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
вальпроат противопоказан пациентам с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);
недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Противопоказаны комбинации
Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.
Нерекомендованные комбинации
Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).
Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.
Комбинации, которые требуют особых мер предосторожности при применении.
Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбамат. Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показано клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы вальпроата.
Нимодипин (перорально и парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50 %. Учитывая это необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.
Фенобарбитал и примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Увеличение энцефалопатии и увеличение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо делать общий анализ крови на наличие анемии.
Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Другие виды взаимодействия
Пероральные контрацептивы. Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Литий. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Особенности применения
Программа предотвращения беременности
Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития младенцев, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями «Программы предотвращения беременности» (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия программы предотвращения беременности.
Врач, назначающий препарат, должен:
в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению вариантов лечения и обеспечить понимание рисков и мер для минимизации рисков; оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата; убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и
Эти условия также касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола
Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, когда у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации. Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, которые подвергались воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития. У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно не зависимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющие методы контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение рекомендаций врача. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка и принять сознательное решение относительно планирования семьи.
Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Провизор должен убедиться, что при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию. В случае запланированной или подозреваемой беременности пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы, содержащие предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата, инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробную информацию о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют вальпроат.
Необходимо использовать и должным образом заполнять и подписывать форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).
Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться из-за фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.
Поскольку это лекарственное средство метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, которые подвергаются такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Тяжелое поражение печени
Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями;
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и продолжает постепенно снижаться с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалась в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):
неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда связаны с повторными случаями рвоты и боли в животе; у пациентов с эпилепсией - рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент - ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроком 300 Хроно. При одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно сделать лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста;
Панкреатит с неблагоприятным клиническим последствием, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга и у тех, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами.
Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск летальных исходов значительно возрастает;
В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита, а для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и применять альтернативную терапию.
Детям в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком 300 Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита;
Рекомендуется делать анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертываемости крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные о концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.
Это лекарственное средство противопоказано к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей, в анамнезе которых есть печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо сделать анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебоконтролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).
Карбапенемы. Сопутствующее применение лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или усиливать клинические симптомы имеющихся митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса - Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
1 таблетка этого лекарственного средства содержит 47 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание пациентам, придерживающимся строгой диеты с низким содержанием натрия.
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Из-за этого этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Препарат Вальпроком 300 Хроно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. Пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, особенно в случае противосудорожной политерапии или при применении препарата в комбинации с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в период беременности или кормления грудью
Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):
во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными; женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности».
Врожденные пороки развития;
Сообщалось, что при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показал, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал (ДИ): 8,16-13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых пороков развития.
Чаще всего встречаются пороки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (примерно 2-3 %), дисморфия лица, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек, органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Нарушения развития
Известно, что внутриутробное воздействие вальпроата может вызвать нежелательные эффекты в отношении умственного и физического развития детей. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушение памяти.
Есть данные, что коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые во время внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств;
Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые подвергались воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены;
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией;
Некоторые данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью;
Женщины репродуктивного возраста. Препарат Вальпроком 300 Хроно не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Вальпроком 300 Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований «Программы
