Инструкция Вальпроком хроно таблетки 500 мг №60
Состав
действующие вещества: вальпроат натрия/вальпроевая кислота;
1 таблетка препарата Вальпроком 500 Хроно содержит вальпроата натрия 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);
вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромеллоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.
Код АТХ N03A G01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на центральную нервную систему. Он демонстрирует противосудорожные свойства в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.
В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено 2 механизма противосудорожного действия вальпроата.
Первый - прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.
Второй - косвенный - возможно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану.
Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Также, в ходе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека.
Предположительно, это действие базируется на ГАМК-эргической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов. Активной формой вальпроата натрия, которая применяется внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.
В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны.
При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует принимать во внимание эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки. Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Фармакокинетика
Различные фармакокинетические исследования, проведенные с применением вальпроата, показали следующие результаты.
После перорального приема препарата его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %. Препарат Вальпроком 500 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.
Абсорбция препарата Вальпроком 500 Хроно с пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте наступает сразу и продолжается, имея равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.
Распределение.
Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.
Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей:
- у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же объеме, как и у человека;
- в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорожденных во время родов у людей: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери.
Период полувыведения составляет 15-17 часов.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15 %. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.
Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10 %).
Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10 %).
Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно в период лактации.
Максимальная концентрация в плазме крови при условии применения натощак достигается в среднем через 5-7 часов после применения препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимать во время еды.
После начала длительной терапии вальпроатом равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3-4 дня, в некоторых случаях - через более длительный период.
Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40-50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации нужно взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.
Метаболизм.
Метаболизм препарата Вальпроком 500 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронизация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450.
Существует более 10 известных метаболитов, отдельные из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (примерно 40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеется энтерогепатическая циркуляция.
Выведение.
При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может быть в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. Препарат выводится преимущественно почками после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70 % - в форме глюкуронида и ± 7 % - в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов в зависимости от степени недоношенности (тогда как у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни он составляет 20-30 часов), но позже постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, то есть 8-22 часа со средним показателем 12 часов.
Молекула вальпроата поддается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагеновые средства и пероральные антикоагулянты.
Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы экскретируется в форме метаболитов.
Кинетика у отдельных групп пациентов.
Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу лекарственного средства.
Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особо значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинического ответа (то есть контроля судорог).
По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики:
исчезновение времени задержки абсорбции;
более длительная абсорбция;
идентичная биодоступность;
ниже общая максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и концентрация свободной фракции в плазме крови (Смахприблизительно на 25 % ниже с относительно стабильным плато через 4-14 часов после приема препарата); этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и более равномерно распределенные в 24-часовом промежутке времени концентрации вальпроевой кислоты: при приеме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое;
более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.
Доклинические данные по безопасности.
Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы крыс и мышей.
In vitro вальпроат не имел мутагенного влияния на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при применении тератогенных доз в зависимости от пути введения. После перорального введения, что является преимущественным способом применения у людей, вальпроат не вызывал аберраций хромосом в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, которые не получали такого лечения. Однако, при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, которые проходили лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, которые не получали лечения, результаты были противоречивы. Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно.
В доклинических данных традиционных исследований канцерогенности не было выявлено особого риска для человека.
Репродуктивная токсичность
Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов.
Сообщалось о нарушении поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении в результате внутриутробного воздействия вальпроата. У мышей также наблюдались определенные поведенческие изменения во 2-м и 3-м поколениях, которые были менее выражены в 3-м поколении, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.
Известно, что в исследованиях токсичности при повторном введении вальпроата сообщалось о дегенерации/атрофию яичек или аномалии сперматогенеза и о снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 1250 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно.
У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно), без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Учитывая эти данные влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.
В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Период кормления грудью. Фертильность» и „Побочные реакции“).
Показания
Основным показанием к применению препарата Вальпроком 500 Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами является эффективным при следующих заболеваниях:
- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;
- парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на применение вальпроата.
Противопоказания
Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщины репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроата семинатрия, дивальпроата, вальпромида или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с известным системным первичным дефицитом карнитина с некорректированной гипокарнитинемией (см. раздел «особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Противопоказаны комбинации.
Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности противоэпилептического средства.
Нерекомендованные комбинации.
Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).
Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.
Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.
Одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови примерно на 60-100 % в течение около двух дней. Через быстрое начало таких изменений и степень снижения концентрации в плазме крови следует избегать ее одновременного применения с карбапенемами пациентам, состояние которых стабилизировано вальпроевой кислотой, и за которыми невозможно наблюдать (см. раздел «Особенности применения»).
Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.
Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Возможно увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбамат. Возможно увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показано клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы вальпроата.
Эстрогенсодержащие препараты, в том числе гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность мониторирования уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективности эстроген-прогестагеновых гормональных контрацептивов у женщин.
Метамизол. При проведении противоэпилептической терапии, метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови при их одновременном применении, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата.
Необходимо осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог или настроения) и в случае необходимости, рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови при его одновременном применении с метамизолом.
Существуют данные о значительном снижении уровня вальпроата в сыворотке после введения метотрексата с появлением судорог. Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке, если это необходимо.
Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.
Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин; риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Возможно увеличение гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.
Зонизамид Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пивалат-конъюгированные лекарственные средства. одновременное применение препаратов, конъюгированных с вальпроатом и пивалатом, снижающих уровень карнитина (например цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, полумецилинам и пивампициллин), может вызвать развитие гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии"). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендовано. За пациентами, у которых невозможно избежать одновременного применения препаратов, следует тщательно наблюдать относительно наличия признаков и симптомов гипокарнитинемии.
Другие виды взаимодействия.
Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Препарат Вальпроком 500 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Риск поражения печени.
Следует избегать одновременного приема вальпроатов и салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение вальпроата и поликомпонентной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты разного возраста, получавшие одновременно каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат, в клинических исследованиях сообщали о повышении АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы у 19% пациентов. Необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая канабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата в случае значительных отклонений показателей печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).
Особенности применения
Программа предотвращения беременности.
Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы младенцев, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Вальпроком 500 Хроно не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Лекарственное средство Вальпроком 500 Хроно противопоказано:
Во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия программы предотвращения беременности.
Врач, назначающий препарат, должен:
в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;
убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в течение лечения, в случае необходимости;
посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки придерживаться рекомендаций по непрерывному применению эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого, выделенного рамкой, предостережения ) в течение всего курса лечения вальпроатом;
убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
выдать информационный буклет для пациентки;
убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форму ежегодного информирования о рисках).
Эти условия также касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола.
Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, когда у ребенка женского пола, который принимает вальпроат, появятся менструации.
Врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, которые подвергались воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития.
У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющие методы контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Одновременное применение лекарственного средства Вальпроком 500 Хроно с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, которые назначают Вальпроком 500 Хроно, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог) в начале применения эстрогенсодержащих средств и при их отмене. Однако вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи.
Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Провизор должен убедиться, что:
при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют вальпроат.
Необходимо использовать и должным образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).
Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться из-за фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.
Поскольку это лекарственное средство метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, которые подвергаются такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Риск поражения печени.
Условия возникновения.
Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, которые иногда приводили к летальному клиническому исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденными метаболическими расстройствами, в частности митохондриальными расстройствами, например дефицит карнитина, нарушение цикла мочевины, мутации POLG (см. раздел «Особенности применения») или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно уменьшается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые надо обратить внимание.
Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, следует учесть
