Ярина Плюс таблетки покрытые оболочкой блистер №28

Инструкция Ярина Плюс таблетки покрытые оболочкой блистер №28

Состав

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета);

1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0,03 мг, дроспиренона 3 мг и левомефолата кальция 0,451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено "Y+" в правильном шестиугольнике; таблетки, которые содержат только левомефолат кальция, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено "М+" в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности главным образом путем подавления овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым затрудняется проникновение спермы, и изменения эдометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон - аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Ярина Плюс - это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Ярина Плюс не проводили;

Фолатная добавка

В ходе двух исследований изучали влияние препарата Ярина Плюс на уровень фолатов в плазме и эритроцитах. В рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем в параллельных группах сравнивались уровни фолатов в плазме и эритроцитах у женщин (пациенток) из США во время 24-недельного лечения 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола (препарат "Джаз") + 0,451 мг кальция левомефолата и во время лечения только препаратом "Джаз". Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивался в течение 24 недель лечения с помощью 0,451 мг кальция левомефолата или 0, 4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция левомефолата) в комбинации с 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (Ярина) с последующим немаскированным применением в течение 20 недель только препарата Ярина (фаза элиминации).

Фармакокинетика

Препараты Ярина Плюс и Ярина являются биоэквивалентными учитывая дроспиренон и этинилэстрадиол.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при приеме таблетки с содержанием только дроспиренона составляет около 76%. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютная биодоступность препарата Ярина Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированную бетадекса клатратом (молекулярный комплекс), не исследовалась. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде комплекса с бетадекса клатратом и при приеме в качестве свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигают максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Ярина Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема одноразовых доз от 1 до 10 мг имеет дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата "Ярина" равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдалось почти 2-3 кратное повышение показателей Сmax и AUC (0-24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного применения препарата "Ярина" (см. таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата Ярина, показатели сывороточного уровня Сmax и AUC (0-24 часа) этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентичен L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболиту витамина В9. Средняя начальная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеющих нормальный питательный рацион, составляет 15 нмоль/л. При пероральном приеме кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Максимальная концентрация в плазме крови, что на 50 нмоль/л выше начального уровня, достигается через 0,5-1,5 часа после однократного перорального приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг;

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель, в зависимости от показателей начального уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено длинным жизненным циклом эритроцитов - 120 дней.

Таблица 1 Фармакокинетические параметры препарата "Ярина®" (3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола)

Влияние еды

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Ярина Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой на содержание жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (Смах) обоих веществ снизилась почти на 40 %. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Зато степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшилась почти на 20% при применении после еды;

Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Ярина Плюс не изучалось.

Распределение

Спад сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Мнимый объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола - около  
4-5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГЗСГ), или глобулином, связывающим кортизол (ГЗК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более 3 курсов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации). Сообщается, что этинилэстрадиол активно, однако неспецифически связывается с сывороточным альбумином (около 98,5%) и стимулирует повышение сывороточных концентраций как ГЗСГ, так и ГОК. Такое влияние на ГЗСГ и ГЗК, обусловленное действием этинилэстрадиола, не менялось при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Сообщалось о двухфазной кинетике фолатов с быстрым и медленным обновлением их запасов. Быстрое обновление запасов, которое, возможно, отражает недавно абсорбированные фолаты, соответствует показателю конечного периода полувыведения, что составляет примерно 4-5 часов после однократного перорального приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг. Для медленного обновления запасов, что отражает метаболизм полиглютамата фолата, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме человека - это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подвергается окислительного метаболизма под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, что является основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронидации перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метил-ТГФ - преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируется при физиологических условиях и при применении фолиевой кислоты и кальция левомефолата;

Выведение

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и многократного применения. Выведение из организма дроспиренона было почти полным через 10 дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон проходит активный метаболизм, и с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Около 38-47 % метаболитов в моче - конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20% метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял, по сообщениям, около 24 часов. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в форме неизмененных фолатов и продуктов катаболизма и с калом в процессе двухфазной кинетики.

Применение в особых группах пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Ярина Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и пациенток в возрасте от 18 лет. Это лекарственное средство не назначать до начала менструаций.

Применение осибам пожилого возраста. Применение препарата Ярина Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам этой группы.

Расовые различия. Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальные исследования относительно особенностей в других этнических группах не проводились.

Нарушение функции почек. Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек;

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в сутки в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 человек, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения");

Нарушение функции печени. Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с болезнями печени.

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти втрое выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина Плюс не исследовался у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения");

Медикаментозное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментные изменения следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством.

Влияние других лекарственных средств на КОК.

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные ферменты, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводимых с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки таблеток с содержанием 3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90% ДИ: 2,44, 2,95) и 1,4 раза (90% ДИ: 1,31, 1,49). Показатель Cmax испытал 1,97-кратного повышения (90% ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратного повышения (90% ДИ: 1,28, 1,52) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено ни одного клинически значимого влияния на безопасность или лабораторные показатели, в том числе уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании субъекты изучались только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел "Особенности применения");

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови;

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорогами, поэтому может потребоваться корректировка дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментные изменения просмотрите инструкции по медицинскому применению всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством;

В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В ходе двух исследований in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучали в ходе исследования клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В ходе исследования с участием 24 женщин постклимактерического возраста (12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозотним генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гідроксиомепразолу, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено никакого значительного влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo.

Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама как маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых принимали участие 24 здоровые женщины постклимактерического возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4;

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает;

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Ярина Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел "Особенности применения").

Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постклимактерического возраста с артериальной гипертензией умеренной степени, принимавших эналаприла малеат в дозе 10 мг дважды в сутки. Уровень калия проверяли у всех участниц исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше относительно исходного уровня в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измерялся в отдельных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день. По состоянию на 14-й день соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0,955 (90% ДИ: 0,914, 0,999) и 1,010 (90% ДИ: 0,944, 1,08). Ни у одной пациентки из обеих групп лечения не отмечено развития гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л).

Влияние фолатов на другие препараты. Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства определенных антифолатов (например противоэпилептические средства, метотрексат);

Влияние других препаратов на фолаты. Сообщалось, что отдельные препараты (метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические препараты) вызывают снижение уровня фолатов.

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, которое длилось 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/день дроспиренона или 1+0,01, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/день дроспиренона и этинилэстрадиола, что составило 0, 1-2 кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардеровой железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В похожем исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/день дроспиренона или 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/день дроспиренона и этинилэстрадиола, что составило 0,8-10 кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромацитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенности дроспиренона, проведенные in vivo и in vitro, не выявили свидетельств мутагенной активности.

Длительных исследований на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводили. Исследования мутагенности левомефолата, проведенные in vivo и in vitro, не выявили свидетельств мутагенной активности.

Показания

Пероральная контрацепция;

Препарат Ярина Плюс предназначен для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

Обеспечение фолатного статуса.

Препарат Ярина Плюс назначать женщинам, которые выбрали пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Противопоказания

Препарат Ярина® Плюс не назначать женщинам при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний или заболеваний.

Нарушение функции почек. Недостаточность коры надпочечников. Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:

курят и имеют возраст более 35 лет (см. раздел "Особенности применения");

имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел "Особенности применения");

имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел "Особенности применения");

больные ишемической болезнью сердца (см. раздел "Особенности применения");

имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел "Особенности применения"));

больные наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел "Особенности применения");

больные неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел "Особенности применения");

больные сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел "Особенности применения");

страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигрени с аурой или без и имеют возраст более 35 лет (см. раздел "Особенности применения").

Аномальное маточное кровотечение невыясненной этиологии (см. раздел "Особенности применения".

Рак молочной железы или другие виды рака, чувствительные к эстрогенам или прогестинов, в том числе в анамнезе (см. раздел "Особенности применения").

Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Беременность (из-за отсутствия потребности в применении КОК в течение беременности) (см. раздел "Особенности применения", "Применение в период беременности или кормления грудью").

Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира вследствие потенциального повышения уровня АЛТ (см. разделы "особенности применения" и "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативные изменения просмотрите инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

Влияние других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие уменьшение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, в том числе цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный методы контрацепции следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, вызывающие увеличение концентрации КОК в плазме крови

При одновременном применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации.

Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызвать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или их обоих веществ. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, которое проводилось с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Имеются сообщения о случаях наступления беременности во время применения гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови;

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует пересмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством;

КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов СУР3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительную степень, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратов CYP1A2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел "Фармакологические свойства").

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает;

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия

У женщин, принимающих препарат Ярина® Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Влияние фолатов на другие лекарственные средства

Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств (например фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов.

Влияние других лекарственных средств на фолаты

Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путем угнетения фермента дегидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или с помощью неизвестных механизмов (например противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12 (см. раздел "Особенности применения" и подраздел "Влияние КОК на другие препараты" раздела "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенности применения

Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения

Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом и с количеством выкуренных за день сигарет. Поэтому КОК не следует применять женщинам в возрасте старше 35 лет, которые курят (см. раздел "Противопоказания").

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания

Применение препарата Ярина® Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений.

Исходя из имеющейся информации относительно КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат "Ярина®"), КОК с содержанием дроспиренона ассоциируются с большим риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем КОК, содержащие левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВТЭ, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Ярина® Плюс у женщины, которая ранее не применяли КОК, и у женщины, которая переходит с другого контрацептива, который не содержит дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона, учитывая вероятность развития ВТЭ. Дополнительно к другим факторам, чрез которых применение КОК является противопоказанным, к известным факторам риска ВТЭ относятся курение, ожирение и ВТЭ в семейном анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

В ряде исследований сравнивали риск ВТЭ у женщин, принимавших препарат Ярина® (содержащий  
0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, которые применяли другие КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводимых по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Расчетные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат Ярина®, по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов

а) в том числе женщины, которые не пользовались комбинированными гормональными контрацептивами по меньшей мере в течение предыдущих 6 месяцев

b) включая низкодозированные КОК, содержащие такие прогестины: норг