Инструкция Золафрен таблетки покрытые оболочкой 10 мг блистер №30
Состав
действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапина;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), полиэтиленгликоль (Макрогол) 400, краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), лактозы моногидрат.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, с распределительной риской с одной стороны, диаметром 7 мм;
таблетки по 10 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, диаметром 7 мм.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленного влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовым Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотическую активность при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.
При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, меньший уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем у других чувствительных к антипсихотикам и респіридону пациентов, который сопоставим с таковым у пациентов, чувствительных к клозапіну.
Клиническая эффективность.
В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов.
В ходе международных вдвойне слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоафективностью и с вызванными этими болезнями расстройствами различной степени, связанные с депрессивными симптомами (16, 6 пункта по шкале Монтгомери - Асберга для оценки депрессии), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (- 6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1).
У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставимой с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования во время сопутствующего лечения литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.
В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии с помощью оланзапина и далее были рандомизированы в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в предотвращении рецидива мании или рецидива депрессии.
В ходе следующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии были рандомизированы в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30%, литий 38,3%; р = 0,055).
В ходе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом по отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.
Дети.
Опыт применения подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Есть данные исследований по эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина натощак, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина (см. разделы «Особенности применения, „Побочные реакции“) по сравнению со взрослыми. Нет контролируемых данных по сохранению эффекта или долгосрочной безопасности (см. разделы «Особенности применения, „Побочные реакции“). Информация о долгосрочной безопасности в основном ограничивается данными открытых неконтролируемых исследований.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.
Распределение.
Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составлял примерно 93% при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.
Биотрансформация.
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным метаболитом, который циркулирует, является 10-N-глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.
Выведение.
После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона младших добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не была связана ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.
У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительный (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5-20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).
Пациенты с почечной недостаточностью.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.
Нарушение функции печени.
Небольшое исследование влияния нарушения функции печени у 6 субъектов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по классификации Чайлда - Пью) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорального оланзапина (разовая доза 2,5-7,5 мг): субъекты с легкой и умеренной дисфункцией печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период полувыведения по сравнению с субъектами без печеночной дисфункции (n = 3). Среди субъектов с циррозом было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем среди субъектов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).
Пациенты, которые курят.
У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).
Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. И все же такие факторы, как возраст, пол и курение, мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различием этих показателей у разных лиц.
В ходе исследований с участием пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина между тремя популяциями не выявлено.
Дети.
Подростки (в возрасте от 13 до 17 лет): фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых подобна. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапина было примерно на 27% выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, наблюдавшемуся у подростков.
Доклинические данные по безопасности
Острая (однократная) токсичность
Признаки пероральной токсичности у грызунов были характерными для мощных нейролептических соединений: гипоактивность, кома, тремор, клонические судороги, слюноотделение и сниженный набор веса. Средние летальные дозы составляли примерно 210 мг/кг (мыши) и 175 мг/кг (крысы). Собаки переносили разовые пероральные дозы до 100 мг/кг без летальных исходов. Клинические признаки включали седацию, атаксию, тремор, учащенное сердцебиение, затрудненное дыхание, миоз и анорексию. У обезьян одноразовые пероральные дозы до 100 мг/кг приводили к прострации, а более высокие дозы - к полубессознательному состоянию.
Токсичность повторного введения
В исследованиях продолжительностью до 3 месяцев (на мышах) и до 1 года (на крысах и собаках) преобладающими эффектами были угнетение центральной нервной системы (ЦНС), антихолинергические эффекты и периферические гематологические расстройства. Наблюдалось развитие толерантности к угнетению ЦНС. Параметры роста были снижены при высоких дозах. Обратимые эффекты, соответствующие повышенному уровню пролактина у крыс, включали уменьшение массы яичников и матки и морфологические изменения вагинального эпителия и молочной железы.
Гематологическая токсичность
Влияние на гематологические параметры было выявлено у каждого вида, в частности зависимое от дозы снижение уровня циркулирующих лейкоцитов у мышей и неспецифическое снижение уровня циркулирующих лейкоцитов у крыс; однако доказательств цитотоксичности костного мозга не обнаружено. Обратимая нейтропения, тромбоцитопения или анемия развилась у нескольких собак, получавших 8 или 10 мг/кг/день (общая экспозиция оланзапина [площадь под кривой] в 12-15 раз больше, чем у человека, получавшего дозу 12 мг). У собак с цитопенией не было побочных эффектов на клетки-предшественники и пролиферирующие клетки в костном мозге.
Репродуктивная токсичность
Оланзапин не имел тератогенного действия. Седация повлияла на продуктивность спаривания самцов крыс. Дозы 1,1 мг/кг (в 3 раза превышали максимальную дозу для человека) влияли на эстральный цикл у крыс, а дозы 3 мг/кг (в 9 раз превышали максимальную дозу для человека) влияли на параметры воспроизводства. У потомства крыс, получавших оланзапин, наблюдались задержка внутриутробного развития и временное снижение уровня активности потомства.
Мутагенность
Оланзапин не был мутагенным или кластогенным в полном спектре стандартных тестов, среди которых тесты на бактериальную мутацию и тесты in vitro и in vivo на млекопитающих.
Канцерогенность
На основании результатов исследований на мышах и крысах был сделан вывод, что оланзапин не является канцерогенным.
Показания
Оланзапин показан для лечения шизофрении.
Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.
Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.
Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам лекарственного средства; известный риск закрытоугольной глаукомы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых.
Вещества, потенциально влияющие на оланзапин.
Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируются или ингибируются этим изоферментом, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.
Индукторы CYP1A2.
Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, который приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапина (см. раздел «способ применения и дозы).
Ингибиторы CYP1A2.
Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Смах после приема флуоксамина на 54 % у женщин, которые не курят, и на 77 % у мужчин, которые курят. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.
Уменьшение биодоступности.
Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50-60 % - его следует применять за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.
Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин, существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.
Влияние оланзапина на другие лекарственные средства.
Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.
Оланзапин не подавлял основные изоферменты CYP 450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP 1A2) или диазепама (CYP ЗА4 и 2С19).
Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.
Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.
Общая активность в отношении ЦНС
С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы (ЦНС).
Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «особенности применения).
Интервал QTс.
Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут повышать интервал QTс (см. раздел «Особенности применения).
Ингибиторы CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает средний рост максимальной концентрации оланзапина на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапина на 16 %. Значение влияния этих факторов мало по сравнению с различием этих показателей у разных лиц, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.
Способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами.
Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.
Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.
Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина или его активный метаболит дезипрамин.
Особенности по применению
Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.
Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения.
Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 - 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанные с деменцией и / или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.
В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4%). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований.
Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендовано сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.
Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярные пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемию и развитие сахарного диабета или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущем повышении массы тела, что могло быть фактором риска.
Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под наблюдением относительно проявлений гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать относительно ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.
Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота развития антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта по применению оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.
Показатели печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.
Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, которые имеют в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.
Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% - 0,1%) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте.
QT-интервал. В клинических исследованиях выявлено клинически значимое удлинение интервала QTc у пациентов, принимавших оланзапин (QTcF [с поправкой по формуле Фридерика] ≥ 500 миллисекунд [мс] в любое время после начала исследования для пациентов с QTcF < 500 мс в начале исследования был нечастым - от 0,1% до < 1%). По сравнению с плацебо не было существенных различий в частоте побочных эффектов со стороны сердца. Однако следует быть осторожными при одновременном применении оланзапина с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QTc, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца или пониженным уровнем калия или магния в крови.
Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1% - < 1%). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожности.
Общее действие на центральную нервную систему. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при применении оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.
Приступы судорог. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические приступы, или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.
Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.
Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.
Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.
Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.
Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дизрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.
Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормального или предельного до высокого, постоянно увеличивалось.
В анализах пациентов, прошедших 9-12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.
Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.
В ходе клинических исследований, длившихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.
Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.
Не наблюдалось статистически подтвержденных различий повышения липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимавшими плацебо.
Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или предельного уровня до высокого или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или предельного до низкого, было больше в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не возрастал после 4-6 месяцев.
Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.
Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.
Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2% пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.
В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дня; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, 15% или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляла 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.
Дисфагия. Нарушение эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с применением антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.
Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, которые, возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто требовали прекращения терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 %, которая значимо превышала таковую у пациентов группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % по сравнению с 7 %). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень летальности по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого
