Аттенто 40/10 таблетки вкриті плівковою оболонкою 40 мг + 10 мг блістер №28

Інструкція Аттенто 40/10 таблетки вкриті плівковою оболонкою 40 мг + 10 мг блістер №28

Склад

діючі речовини: олмесартану медоксоміл; амлодипіну бесилат;

Аттентоâ20/5:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 20 мг та амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг);

Аттентоâ40/5:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг);

Аттентоâ40/10:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг);

допоміжні речовини:

крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), целюлоза мікрокристалічна силікована (містить 98 % мікрокристалічної целюлози (Ph.Eur.) та 2 % кремнію діоксиду колоїдного безводного (Ph.Eur.)), натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка:

Аттентоâ20/5:

Орadry ІІ 85F18422 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк);

Аттентоâ40/5:

Орadry ІІ 85F22093 жовтий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, тальк);

Аттентоâ40/10:

Орadry ІІ 85F25467 червоний (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), поліетиленгліколь, тальк).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

Аттентоâ20/5:

білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С73» з одного боку;

Аттентоâ40/5:

кремові круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С75» з одного боку;

Аттентоâ40/10:

коричнювато-червоні круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С77» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи ангіотензину ІІ та блокатори кальцієвих каналів.

Код АТХ С09D В02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аттенто® – це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл – антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, та амлодипіну бесилат – блокатор кальцієвих каналів. Комбінація цих двох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню артеріального тиску більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.

У 8-тижневому подвійно сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому факторному дослідженні з участю 1940 пацієнтів (71 % пацієнтів належали до європеоїдної раси і 29 % – до інших рас) було показано, що лікування препаратом Аттенто® призводило до істотно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску порівняно з монотерапією відповідними компонентами. Середнє зниження систолічного/діастолічного тиску характеризувалося залежністю від дози: -24/-14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), -25/-16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) і -30/-19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).

Аттенто®40/5 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 2,5/1,7 мм рт. ст. порівняно з Аттенто®20/5. Аналогічно, Аттенто®40/10 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 4,7/3,5 мм рт. ст. порівняно з Аттенто®40/5.

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), становила 42,5 %, 51,0 % і 49,1 % при застосуванні препаратів Аттенто®20/5, Аттенто®40/5 і Аттенто®40/10 відповідно.

Основний гіпотензивний ефект Аттенто®, як правило, досягався протягом перших 2 тижнів терапії.

У другому подвійно сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні вивчалася ефективність додавання амлодипіну до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом у дозі 20 мг протягом 8 тижнів.

У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки олмесартану медоксоміл у дозі 20 мг, систолічний/діастолічний тиск знизився на 10,6/7,8 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. При додаванні 5 мг амлодипіну за 8 тижнів вдалося досягти зниження систолічного/ діастолічного тиску на -16,2/-10,6 мм рт. ст. (p = 0,0006).

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), склала 44,5 % при застосуванні препарату Аттенто®20/5 порівняно з 28,5 % при застосуванні 20 мг олмесартану медоксомілу.

У ході подальших досліджень оцінювали ефективність додавання різних доз олмесартану медоксомілу до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію амлодипіном у дозі 5 мг протягом 8 тижнів.

У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки 5 мг амлодипіну, систолічний/діастолічний тиск знизився на 9,9/5,7 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. Додавання 20 мг олмесартану медоксомілу призвело до зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску на -15,3/-9,3 мм рт. ст., додавання 40 мг олмесартану медоксомілу – на -16,7/-9,5 мм рт. ст. (p < 0,0001).

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), становила 29,9 % в групі монотерапії амлодипіном 5 мг, 53,5 % у групі застосування Аттенто®20/5 і 50,5 % у групі застосування Аттенто®40/5.

Рандомізовані дані щодо пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, що дають змогу порівняти результати комбінованої терапії Аттенто® в середніх дозах з ефектом від підвищення дози амлодипіну та олмесартану при монотерапії, відсутні.

Результати трьох досліджень підтверджують, що гіпотензивний ефект Аттенто® при частоті прийому один раз на добу зберігався при інтервалі між прийомами 24 години, при цьому співвідношення між мінімальним і максимальним значеннями систолічного і діастолічного тиску варіювало від 71 до 82 %. Ефективність препарату протягом доби була підтверджена при амбулаторному моніторингу артеріального тиску.

Гіпотензивний ефект Аттенто® не залежав від віку і статі, а також від наявності у пацієнтів цукрового діабету.

У двох відкритих нерандомізованих розширених дослідженнях стійка ефективність препарату Аттенто®40/ 5 була показана у 49-67 % пацієнтів через один рік застосування.

Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)

Олмесартану медоксоміл, що входить до складу препарату Аттенто®, є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II першого типу (AT1). В організмі олмесартану медоксоміл швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан. Ангіотензин ІІ – це первинний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ призводить до звуження судин, стимуляції синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляції та ниркової реабсорбції натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостероносекретуючу дію ангіотензину ІІ шляхом блокування рецепторів АТ1 у тканинах, у тому числі в гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Вибірковий антагонізм стосовно рецепторів АТ1 ангіотензину ІІ призводить до збільшення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ангіотензину ІІ, а також до деякого зменшення рівня альдостерону у плазмі крові. При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження артеріального тиску, що залежить від дози.

При його застосуванні не відмічалося розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуванні та рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення застосування.

При застосуванні олмесартану медоксомілу хворим на артеріальну гіпертензію 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями.

Рівень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одній і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування.

Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.

Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP) із залученням 4447 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час першої появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.

Первинна кінцева точка, час до появи мікроальбумінурії, була збільшена на 23 % при застосуванні олмесартану (коефіцієнт ризику для початку мікроальбумінурії 0,77; 95,1 % довірчий інтервал [ДІ] 0,63–0,94; Р = 0,01). Після коригування незначних початкових відмінностей в індексі маси тіла, АТ, рівнях ліпопротеїдів високої щільності коефіцієнт ризику для первинної кінцевої точки становив 0,75 (95,1 % ДІ 0,62–0,92; Р = 0,006). Подібні результати були отримані в попередньо визначеному аналізі за протоколом та post hoc аналізі, який виключав пацієнтів, які передчасно припинили досліджуване лікування. Зниження первинної кінцевої точки при застосуванні олмесартану залишилося після коригування за відмінностями в АТ. У 8,2 % (у 178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8 % (у 210 з 2139) пацієнтів групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.

У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3 %), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %), які отримували плацебо. Частота смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану порівняно з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) і 3 пацієнти (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6 %) і 8 пацієнтів (0,4 %)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8 %) і 26 пацієнтів (1,2 %)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5 %) і 12 пацієнтів (0,5 %)). Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 пацієнтів (1,2 %) і 15 пацієнтів (0,7 %)), головним чином, за рахунок вищої смертності від серцево-судинних причин.

У дослідженні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї із цукровим діабетом 2 типу і вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння показника сироваткового креатиніну, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7 %). Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність від серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності дорівнював 19 (6,7 %) і 20 (7,0 %), інсульт без летального наслідку - 8 (2,8 %) та 11 (3,9 %) та інфаркт міокарда без летального наслідку – 3 (1,1 %) і 7 (2,5 %) відповідно.

Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)

Амлодипін, що входить до складу препарату Аттенто®, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладкій мускулатурі. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і найбільше впливає на клітини гладких м’язів судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблюючою дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного опору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.

При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.

Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’язане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.

У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів із серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрес-тестом при серцевій недостатності (класи II–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або ризику захворюваності та смертності у пацієнтів з серцевою недостатністю.

У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом і смертність у результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти посилення серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо не спостерігалося.

Профілактична терапія інфаркту міокарда (ALLHAT)

Для порівняння нових видів лікарської терапії було проведено подвійно сліпе рандомізоване дослідження впливу на захворюваність та смертність під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертензивної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і тіазидний діуретик хлорталідон в дозі 12,5–25 мг/добу при гіпертензії від легкого до помірного ступеня.

Всі 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією у віці від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, включаючи перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців перед відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичного характеру (всього 51,5 %), цукровий діабет 2 типу (36,1 %), рівень ЛПВЩ – холестерину < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9 %), куріння в даний час (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою дослідження було поєднання ІХС із летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ОР 0,98 95 % ДІ (0,90–1,07) р = 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % і 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДІ [1,25–1,52], p < 0,001). Однак значущих відмінностей щодо смертності з усіх причин між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ОР 0,96, 95 % ДІ [0,89–1,02], p = 0,20).

Інша інформація

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або тим, хто має обидва захворювання. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, яка приймала плацебо, а повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, яка приймала плацебо.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування Аттенто® максимальна концентрація олмесартану медоксомілу та амлодипіну у плазмі крові досягається через 1,5–2 та 6–8 годин відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування двох діючих речовин препарату Аттенто® відповідає швидкості та всмоктуванню при їх роздільному застосуванні. Біодоступність олмесартану та амлодипіну у складі лікарського засобу Аттенто® не залежить від прийому їжі.

Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)

Всмоктування та розподіл

Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у вигляді таблеток становила 25,6 %.

Середня максимальна концентрація (Сmax) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові збільшується приблизно лінійно зі збільшенням одноразової дози до 80 мг.

Їжа чинить мінімальну дію на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від її прийому.

Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці олмесартану залежно від статі пацієнта не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7 %), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький. Підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Олмесартан значною мірою зв’язується з клітинами крові. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16–29 л).

Метаболізм та виведення

Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Після одноразового перорального застосування олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом 14С, 10–16 % радіоактивної речовини спостерігалося в сечі (більша частина протягом 24 годин після застосування), а решта радіоактивної речовини виводилась із калом. На основі системної доступності, що становить 25,6 %, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60 %). Уся виявлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значущих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається після перших кількох доз, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та не залежав від дози препарату.

Взаємодія лікарських засобів

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Спільний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження Cmax на 28 % і до зниження AUC на 39 % для олмесартану. Менший вплив, зниження Cmax і AUC на 4 % і 15 % відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50–52 % незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується із досягненням пікової концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що майже 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язуються з протеїнами плазми. Прийом їжі на процес всмоктування амлодипіну не впливає.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення з плазми крові коливається від 35 до 50 годин і залишається незміненим при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60 % прийнятої дози виводиться із сечею, з них 10 % – у незміненому вигляді.

Олмесартану медоксоміл та амлодипін (діючі речовини Аттенто®)

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Даних про фармакокінетику у дітей немає.

Хворі літнього віку (віком 65 років і старше)

Доведено, що при артеріальній гіпертензії AUC (площа під кривою «концентрація-час») олмесартану у стадії рівноваги у хворих літнього (65–75 років) та старечого віку (віком від 75 років) більша на 35 % та приблизно на 44 % відповідно порівняно з більш молодими пацієнтами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Це можна пояснити наявністю ниркової недостатності помірного ступеня тяжкості у таких хворих. Однак для хворих літнього віку рекомендується той самий режим дозування, що й для інших пацієнтів, але при цьому рекомендується з обережністю підвищувати дозу препарату.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові хворих літнього віку та у молодих пацієнтів однаковий. У хворих літнього віку спостерігається тенденція до зменшення кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення AUC та тривалості періоду напіввиведення. Підвищення AUC та тривалість періоду напіввиведення у хворих із застійною серцевою недостатністю відповідали прогнозам стосовно хворих цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

У хворих із порушенням функції нирок AUC у стані рівноваги була більшою приблизно на 62 %, 82 % та 179 % у випадку легкого, помірного та тяжкого порушення відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. 10 % речовини виводиться із сечею у незміненому стані. Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюється зі ступенем порушення функції нирок. Таким хворим амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану були на 6 % та на

65 % вищими у хворих із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесартану через 2 години після застосування у здорових добровольців, у хворих з легким або помірним порушенням функції печінки становила 0,26 %, 0,34 % та 0,41 % відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у хворих з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення Сmax олмесартану у хворих з порушенням функції печінки та здорових добровольців були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у хворих з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доступні лише дуже обмежені клінічні дані стосовно застосування амлодипіну хворим із тяжкими порушеннями функцій печінки. У хворих з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження періоду напіввиведення, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

З огляду на доклінічний профіль токсичності кожної діючої речовини підвищення токсичності для комбінованого препарату не очікується, оскільки ці речовини впливають на різні органи: олмесартану медоксоміл діє на нирки, а амлодипін - на серце.

У 3-місячному дослідженні токсичності комбінованого препарату олмесартану медоксомілу/ амлодипіну на щурах при багаторазовому прийомі всередину були відзначені такі зміни: зниження еритроцитарних параметрів і зміни в нирках (обидва ці ефекти можуть бути викликані олмесартану медоксомілом), зміни в кишечнику (збільшення просвіту і дифузне потовщення слизової оболонки клубової та ободової кишки), надниркових залоз (гіпертрофія клітин клубочкової зони кори і вакуолізація клітин пучкової зони), а також гіпертрофія проток молочних залоз, яка може бути викликана амлодипіном. Ці зміни не доповнюють раніше отримані дані про токсичність окремих компонентів препарату і не свідчать про появу нових токсичних ефектів або про наявність синергічної токсичності.

Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)

У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT1 та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зниження маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT1 та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом перорального прийому натрію хлориду. У обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну в плазмі та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT1, ймовірно, не мають клінічної значущості.

Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл збільшує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти були відтворені у кількох дослідженнях in vivo, де олмесартану медоксоміл застосовували в дуже високих пероральних дозах, аж до 2000 мг/кг. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичність говорять про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.

В рамках 2-річного дослідження на щурах або 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не було виявлено канцерогенних властивостей олмесартану медоксомілу.

У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства було знижено, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні препарати, олмесартану медоксоміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не чинив при цьому фетотоксичної дії.

Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)

Репродуктивна токсичність

Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).

Порушення фертильності

Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м2), виявлено не було. В ході іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м2, було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерону в плазмі, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.

Канцерогенез, мутагенез

Випробування на щурах і мишах, які отримували амлодипін з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз 0,5, 1,25 і 2,5 мг/кг/добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м2, а для щурів - в два рази вища максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.

Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.

*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії.

Аттентоâ показаний дорослим пацієнтам, у яких монотерапія олмесартану медоксомілом або амлодипіном не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Вагітність та планування вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність і обструкція жовчних шляхів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спільне застосування Аттенто® і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Через наявність у складі амлодипіну лікарський засіб Аттенто® також протипоказаний пацієнтам, у яких:

тяжка артеріальна гіпотензія;

шок (включаючи кардіогенний шок);

порушення відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, при стенозі аорти тяжкого ступеня);

гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Потенційні взаємодії, викликані поєднанням з лікарським засобом Аттенто®

Слід бути обережним при одночасному застосуванні

Інші гіпотензивні засоби

Гіпотензивний ефект Аттенто® може бути посилений при одночасному застосуванні інших гіпотензивних лікарських засобів (наприклад альфа-блокаторів, діуретиків).

Потенційні взаємодії, пов’язані з компонентом Аттенто® олмесартану медоксомілом

Супутнє застосування не рекомендується

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен

Дані клінічних випробувань показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), пов’язана зі спільним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням одного засобу, який діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»)

Препарати, що впливають на рівень калію

Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад, гепарин, інгібітори АПФ), може призвести до збільшення концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»). При призначенні препаратів, що впливають на рівень калію, в поєднанні з Аттенто® рекомендується контроль сироваткової концентрації калію.

Препарати літію

При спільному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту і рідко з антагоністами рецепторів ангіотензину II спостерігалося оборотне збільшення сироваткової концентрації літію і токсичності його препаратів. У зв’язку з цим не рекомендується спільне застосування Аттенто® та препаратів літію (див. розділ «Особливості застосування»). При необхідності одночасного застосування Аттенто® та препаратів літію рекомендується регулярний контроль рівня літію в сироватці.

Спільне застосування вимагає обережності

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г/добу) і неселективні НПЗЗ

При призначенні антагоністів ангіотензину II спільно з НПЗЗ можливе послаблення гіпотензивного ефекту. Крім того, одночасне застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ може підвищувати ризик погіршення функції нирок і призводити до збільшення сироваткової концентрації калію. Тому при такій спільній терапії спочатку рекомендується регулярно оцінювати функцію нирок, а також стежити за належною гідратацією пацієнта.

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Спільне застосування колесевеламу гідрохлориду, що зв’язує жовчні кислоти, зменшує системний вплив і пікову концентрацію олмесартану в плазмі, а також знижує період напіввиведення. Прийом олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду знижував ефект л