Авастин концентрат для розчину для інфузій 100 мг/4 мл флакон №1

Інструкція Авастин концентрат для розчину для інфузій 100 мг/4 мл флакон №1

Склад

діюча речовина: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 100 мг (25 мг/мл) бевацизумабу або

1 флакон (16 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 400 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат; натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат безводний; полісорбат 20; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або опалесцентна рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори фактора росту ендотелію судин / рецепторів факторів росту ендотелію судин.

Код АТХ L01F G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бевацизумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, отримане за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом’ячка. Бевацизумаб зв’язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), ключовим фактором васкулогенезу та ангіогенезу, пригнічуючи, таким чином, зв’язування VEGF з його рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) та KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин. Нейтралізація біологічної активності фактора росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин, нормалізує не уражені пухлиною судини, пригнічує утворення нових судин у пухлині, таким чином пригнічуючи ріст пухлини.

Введення бевацизумабу або його вихідного мишачого антитіла в моделі ксенотрансплантатів злоякісних пухлин у безтимусних мишей спричиняло активну протипухлинну дію на людські пухлини, в тому числі на пухлини ободової кишки, молочної залози, головного мозку, підшлункової залози та передміхурової залози. Прогресування метастатичного захворювання гальмувалося, а також знижувалася проникність мікросудинного русла.

Клінічна ефективність

*Первинна кінцева точка — загальна виживаність.

**Первинна кінцева точка — виживаність без прогресування.

***Первинні кінцеві точки — 6-місячна виживаність без прогресування та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами незалежної оцінки.

1Верхня довірча межа не може бути встановлена.

#Всього було рандомізовано 154 пацієнти (загальний статус ECOG 0 або 1).

ВР — відносний ризик.

IFL — іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 — лейковорин, 5-фторурацил, оксаліплатин.

ХТ — хіміотерапія.

мКРР — метастатичний колоректальний рак.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу отримані в 10 клінічних дослідженнях у пацієнтів з солідними пухлинами. В усіх клінічних дослідженнях бевацизумаб призначався у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інфузії базувалася на переносимості, при цьому початкова тривалість інфузії становила 90 хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійною в діапазоні доз від 1 до 10 мг/кг.

Розподіл

Типове значення центрального об’єму (Vc) становить 2,73 л і 3,28 л у жінок і чоловіків відповідно, що відповідає рівню, описаному для IgG та інших моноклональних антитіл. Периферичний об’єм розподілу (Vр) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок і чоловіків відповідно при призначенні бевацизумабу з іншими антинеопластичними засобами. Після корегування дози з урахуванням маси тіла у чоловіків Vc на 20 % більший, ніж у жінок.

Біотрансформація

Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу кролям його метаболічні характеристики були аналогічні характеристикам природної IgG молекули, що не зв’язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу відповідає метаболізму і виведенню ендогенного IgG, тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму в усіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не шляхом виведення нирками та через печінку. Зв’язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий період напіввиведення.

Виведення

Кліренс бевацизумабу становить в середньому 0,188 л/добу у жінок та 0,220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла кліренс бевацизумабу у чоловіків вищий на 17 %, ніж у жінок. Відповідно до двокомпонентної моделі, типовий період напіввиведення становить 18 днів у жінок та 20 днів у чоловіків.

Низький рівень альбуміну і високе пухлинне навантаження загалом свідчать про тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30 % швидший у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові і на 7 % швидший в осіб з високим пухлинним навантаженням при порівнянні з типовим пацієнтом із середнім рівнем альбуміну і середнім значенням пухлинного навантаження.

Особливі групи пацієнтів

Був виконаний аналіз популяційної фармакокінетики з метою оцінки впливу демографічних характеристик у дорослих та педіатричних пацієнтів. У дорослих результати показали відсутність відмінностей у фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки нирки не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Діти. Фармакокінетику бевацизумабу оцінено у 152 дітей, підлітків та дорослих молодого віку (від 7 місяців до 21 року, від 5,9 до 125 кг) в 4 клінічних дослідженнях за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі. Результати фармакокінетичних досліджень показали, що кліренс та об’єм розподілу бевацизумабу є порівнянними у педіатричних та молодих дорослих пацієнтів після нормалізації за масою тіла із тенденцією до зменшення експозиції зі зменшенням маси тіла. Дані свідчать про відсутність впливу віку з урахуванням маси тіла на фармакокінетику бевацизумабу.

Фармакокінетику бевацизумабу було добре вивчено за допомогою фармакокінетичної моделі педіатричної популяції у 70 пацієнтів у дослідженні BO20924 (від 1,4 до 17,6 року; від 11,6 до 77,5 кг) та 59 пацієнтів у клінічному дослідженні BO25041 (від 1 до 17 років; від 11,2 до 82,3 кг). У клінічному дослідженні BO20924 експозиція бевацизумабу була здебільшого нижчою порівняно з такою у типового дорослого пацієнта після застосування такої ж дози. У клінічному дослідженні BO20924 експозиція бевацизумабу була практично такою ж, як у типового дорослого пацієнта після застосування такої ж дози. В обох дослідженнях спостерігалася тенденція до зниження експозиції із зменшенням маси тіла.

Показання

Лікування метастатичного колоректального раку:

у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину.

Лікування метастатичного раку молочної залози:

перша лінія лікування у комбінації з паклітакселом;

перша лінія лікування у комбінації з капецитабіном (коли лікування за іншими схемами хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, вважається недоцільним). Пацієнтам, які отримували схеми лікування на основі таксанів і антрациклінів в режимі ад’ювантної терапії протягом останніх 12 місяців, не слід призначати Авастин® у комбінації з капецитабіном.

Лікування нерезектабельного розповсюдженого, метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень:

перша лінія лікування у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини.

Лікування розповсюдженого нерезектабельного, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR — рецептор епідермального фактора росту) у дорослих пацієнтів:

перша лінія лікування у комбінації з ерлотинібом.

Лікування розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку у дорослих пацієнтів:

перша лінія терапії у комбінації з інтерфероном альфа-2а.

Лікування розповсюдженого (стадії ІІІ В, ІІІ С і ІV за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO) епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини у дорослих пацієнтів:

перша лінія терапії у комбінації з карбоплатином і паклітакселом.

Лікування першого рецидиву епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини, чутливого до лікування препаратами платини:

у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном або у комбінації з карбоплатином та паклітакселом у дорослих пацієнтів, які не отримували попередню терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF чи засобами, дія яких направлена на рецептор VEGF.

Лікування рецидивуючого епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини, резистентного до лікування препаратами платини:

у комбінації з паклітакселом, топотеканом або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином у дорослих пацієнтів, які отримали не більше двох попередніх режимів хіміотерапії і які не отримували попередньої терапії бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF чи препаратами, дія яких направлена на рецептор VEGF.

Лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки:

у комбінації з паклітакселом і цисплатином або, альтернативно, паклітакселом і топотеканом у дорослих пацієнтів, які не можуть отримувати терапію препаратами платини.

Лікування рецидивуючої гліобластоми (ступеня IV за ВООЗ):

як монотерапія після попередньої терапії темозоломідом.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом’яка або до інших рекомбінантних людських чи гуманізованих антитіл. Вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Вплив антинеопластичних препаратів на фармакокінетику бевацизумабу

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, не спостерігалося клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні хіміотерапії та впливу на фармакокінетику бевацизумабу. Не спостерігалося статистично значущої або клінічно значущої різниці у кліренсі бевацизумабу у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Авастин® як монотерапію, у порівнянні з пацієнтами, які отримували Авастин® у комбінації з інтерфероном альфа-2а, ерлотинібом або іншими хіміопрепаратами (іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклітаксел; капецитабін; доксорубіцин або цисплатин/гемцитабін).

Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших антинеопластичних препаратів

Не спостерігалося клінічно значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа-2a, ерлотинібу (і його активного метаболіту OSI-420) або хіміотерапевтичного препарату іринотекану (і його активного метаболіту SN38), капецитабіну, оксаліплатину (визначення проводилося за вільним та загальним рівнем платини) і цисплатину. Неможливо зробити висновки щодо впливу бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну.

Комбінація бевацизумабу та сунітинібу малату

У двох клінічних дослідженнях метастатичної нирковоклітинної карциноми повідомлялося про мікроангіопатичну гемолітичну анемію у 7 із 19 пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з сунітинібу малатом (50 мг на день).

Мікроангіопатична гемолітична анемія — гемолітичне порушення, що проявляється фрагментацією еритроцитів, анемією і тромбоцитопенією. Крім того, у деяких з цих пацієнтів спостерігалася гіпертензія (у тому числі гіпертензивні кризи), підвищення рівня креатиніну і неврологічні симптоми. Усі ці симптоми були оборотними після припинення лікування бевацизумабом та сунітинібу малатом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація з терапією на основі платини або таксанів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»)

Збільшення частоти тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії та інфекцій з тяжкою нейтропенією чи без (у тому числі летальні випадки) в основному спостерігалося у пацієнтів, які отримували терапію на основі платини або таксанів при лікуванні недрібноклітинного раку легень і метастатичного раку молочної залози.

Променева терапія

Безпека та ефективність одночасного застосування променевої терапії і лікарського засобу Авастин® не встановлені.

Моноклональні антитіла до рецепторів EGFR у комбінації з хіміотерапією, до складу якої входить бевацизумаб

Дослідження взаємодії не проводилися. Моноклональні антитіла до рецепторів EGFR не слід призначати для лікування метастатичного колоректального раку у комбінації з хіміотерапією, до складу якої входить бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень ІІІ фази PACCE і CAIRO-2 свідчать, що у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком застосування моноклональних антитіл до рецепторів EGFR панітумумабу і цетуксимабу відповідно у комбінації з бевацизумабом і хіміотерапією асоціюється зі зниженням виживання без прогресування та/чи загального виживання, а також зі збільшенням токсичності у порівнянні з такими при застосуванні бевацизумабу з хіміотерапією окремо.

Особливості щодо застосування

Для забезпечення покращення відстежування медичних біологічних препаратів назва і номер

серії введеного лікарського засобу повинні бути чітко задокументовані.

Перфорації шлунково-кишкового тракту та нориці (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримують Авастин®, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту і жовчного міхура. Внутрішньочеревний запальний процес є фактором ризику перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, тому необхідно проявляти обережність при лікуванні таких пацієнтів.

Попереднє опромінення є фактором ризику перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Авастин® з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки; всі пацієнти з перфорацією шлунково-кишкового тракту мали опромінення в анамнезі. Лікування слід повністю припинити пацієнтам, у яких розвинулася перфорація шлунково-кишкового тракту.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці в дослідженні GOG-0240

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Авастин® з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик розвитку нориць між піхвою і будь-яким відділом шлунково-кишкового тракту (гастроінтестинально-вагінальні нориці). Попереднє опромінення є основним фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць; всі пацієнти з гастроінтестинально-вагінальними норицями мали опромінення в анамнезі. Рецидив раку в ділянці, де проводилося попереднє опромінення, є додатковим важливим фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць.

Нориці, не пов’язані зі шлунково-кишковим трактом (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримують лікування препаратом Авастин®, підвищений ризик виникнення нориць.

Лікування препаратом Авастин® слід відмінити пацієнтам з трахеоезофагеальною норицею або норицею будь-якої локалізації 4 ступеня.

Інформація щодо продовження застосування лікарського засобу Авастин® пацієнтам з іншими норицями обмежена.

При появі внутрішньої нориці, яка не проникає в шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про відміну лікарського засобу Авастин®.

Ускладнення процесу загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»)

Авастин® може негативно впливати на загоєння ран. Повідомлялося про серйозні ускладнення процесу загоєння ран, включаючи свищ анастомозу, з летальними наслідками. Лікування бевацизумабом не слід розпочинати менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або до повного загоєння хірургічної рани. При виникненні під час лікування ускладнень, пов’язаних із загоєнням рани, лікування препаратом Авастин® необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Лікування необхідно припинити у разі проведення планового хірургічного втручання.

Рідко повідомлялося про виникнення некротизуючого фасциїту, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів, які одержували лікування препаратом Авастин®. Цей стан звичайно є вторинним до ускладнення загоєння ран, шлунково-кишкової перфорації або утворення нориці. Таким чином, Авастин® слід відмінити пацієнтам, у яких розвинувся некротизуючий фасциїт, та невідкладно призначити їм відповідне лікування.

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які одержували Авастин®, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії. Клінічні дані щодо безпеки дають змогу припустити, що частота випадків артеріальної гіпертензії залежить від дози бевацизумабу. Авастин® можна призначати лише хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією. Немає даних щодо впливу лікарського засобу Авастин® у пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією на час початку лікування. Під час терапії лікарським засобом Авастин® рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску.

У більшості випадків нормалізація артеріального тиску досягається при застосуванні стандартного антигіпертензивного лікування залежно від конкретної клінічної ситуації. Не рекомендується призначати діуретики пацієнтам, які отримують хіміотерапію на основі цисплатину. Авастин® слід відмінити, якщо артеріальна гіпертензія, виражена з медичної точки зору, відповідним чином не контролюється за допомогою антигіпертензивної терапії або у разі розвитку гіпертонічного кризу чи гіпертензивної енцефалопатії.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримували Авастин®, рідко спостерігали симптоми, що свідчать про синдром оборотної задньої енцефалопатії. Синдром оборотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється, зокрема, такими симптомами: судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота з гіпертензією чи без. Підтвердити діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії можна за допомогою методів візуалізації головного мозку, при цьому перевага надається магнітно-резонансній томографії.

При розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії слід проводити лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії, та припинити терапію лікарським засобом Авастин®. Безпека повторного курсу терапії лікарським засобом Авастин® для таких пацієнтів не встановлена.

Протеїнурія (див. розділ «Побічні реакції»)

Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Наявні дані свідчать, що протеїнурія усіх ступенів (загальні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 3.0) може бути пов’язана з дозою. До початку і під час терапії лікарським засобом Авастин® рекомендується моніторинг протеїнурії. Протеїнурію 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігали у майже 1,4 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®. При розвитку нефротичного синдрому Авастин® необхідно відмінити.

Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Побічні реакції»)

У клінічних дослідженнях частота розвитку артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда, була вищою у пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, ніж у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або вік понад 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність.

При розвитку артеріальної тромбоемболії Авастин® необхідно відмінити.

Венозна тромбоемболія (див. розділ «Побічні реакції»)

Під час лікування препаратом Авастин® спостерігається підвищений ризик венозної тромбоемболії, у тому числі легеневої емболії.

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і цисплатином з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик розвитку венозних тромбоемболічних явищ.

Лікування препаратом Авастин® необхідно припинити при виникненні тромбоемболії, що загрожує життю (4 ступеня), у тому числі легеневої тромбоемболії (загальні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 3.0). У разі тромбоемболії ступеня ≤ 3 слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта (загальні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 3. ).

Кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримують Авастин®, існує підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо пов’язаних із пухлиною. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня Авастин® слід відмінити.

Пацієнтів із ознаками та симптомами нелікованих метастазів у центральній нервовій системі (ЦНС) не включали у клінічні дослідження лікарського засобу Авастин® на основі результатів досліджень візуалізації. Тому ризик кровотечі в ЦНС у таких пацієнтів не вивчався проспективно в рандомізованих клінічних дослідженнях. Рекомендується моніторинг пацієнтів щодо виникнення симптомів кровотечі у ЦНС. При появі внутрішньочерепної кровотечі лікування препаратом Авастин® слід припинити.

Немає інформації щодо профілю безпеки застосування лікарського засобу Авастин® пацієнтам із вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією та пацієнтам, які отримують повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії до початку лікування препаратом Авастин®, оскільки такі пацієнти були виключені з клінічних досліджень. Таким чином, слід дотримуватися обережності у разі призначення лікарського засобу Авастин® таким пацієнтам. Однак у пацієнтів з венозним тромбозом, які отримували Авастин® та варфарин одночасно у повній дозі у зв’язку з виникненням венозного тромбозу, не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище.

Легенева кровотеча/кровохаркання

Пацієнти з недрібноклітинним раком легень, які отримували Авастин®, мають підвищений ризик серйозних, а в деяких випадках летальних легеневих кровотеч/кровохаркань. Пацієнтам, які мали нещодавно кровотечі/кровохаркання (більше 2,5 мл крові), не слід призначати Авастин®.

Розшарування артерій та аневризми

Застосування інгібіторів фактора росту ендотелію судин пацієнтам з артеріальною гіпертензією чи без неї може сприяти утворенню аневризм та/чи розшаруванню артерій. Перед початком лікування препаратом Авастин® цей ризик слід ретельно зважити у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Застійна серцева недостатність (див. розділ «Побічні реакції»)

У клінічних дослідженнях повідомлялося про застійну серцеву недостатність. Спостерігались як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і застійна серцева недостатність, що потребувала терапії або госпіталізації. Необхідно з обережністю призначати Авастин® пацієнтам з клінічно значним серцево-судинним захворюванням, таким як ішемічна хвороба серця або застійна серцева недостатність, в анамнезі.

У більшості випадків застійна серцева недостатність виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які попередньо отримували лікування антрациклінами, променеву терапію на ліву сторону грудної клітки, а також з іншими факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності.

У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і у пацієнтів, які раніше не отримували антрацикліни, не спостерігалося підвищення частоти виникнення застійної серцевої недостатності усіх ступенів тяжкості в групі лікування за схемою антрациклін + бевацизумаб у порівнянні з монотерапією антрациклінами. Застійна серцева недостатність

3 ступеня або вище дещо частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з такою у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Такі ж результати відзначалися в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які не отримували супутнє лікування антрациклінами.

Нейтропенія та інфекції (див. розділ «Побічні реакції»)

При терапії лікарським засобом Авастин® у комбінації з деякими мієлотоксичними режимами хіміотерапії у порівнянні лише з хіміотерапією спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією чи без (включаючи випадки з летальним наслідком). Вказані явища в основному спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Авастин® у комбінації з хіміотерапією на основі платини або таксанів для лікування недрібноклітинного раку легень, метастатичного раку молочної залози і у комбінації з паклітакселом і топотеканом для лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки.

Реакції гіперчутливості (у тому числі анафілактичний шок)/інфузійні реакції (див. розділ «Побічні реакції»)

При терапії лікарським засобом Авастин® спостерігається підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій та реакцій підвищеної чутливості (у тому числі анафілактичного шоку). Як і при застосуванні будь-яких гуманізованих моноклональних антитіл, під час лікування препаратом Авастин® рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта. При виникненні реакцій інфузію слід припинити та призначити відповідне лікування. Застосування системної премедикації є необґрунтованим.

Остеонекроз щелепних кісток (див. розділ «Побічні реакції»)

Випадки остеонекрозу щелепних кісток зареєстровані у пацієнтів з раком, які отримували лікування препаратом Авастин®. Більшість випадків виникали у пацієнтів, які попередньо або одночасно з лікарським засобом Авастин® отримували бісфосфонати внутрішньовенно, для яких встановлено ризик розвитку остеонекрозу щелепних кісток. Необхідно з обережністю призначати Авастин® при одночасному застосуванні з бісфосфонатами внутрішньовенно або при послідовному застосуванні лікарського засобу Авастин® та бісфосфонатів.

Інвазивні стоматологічні втручання є відомим фактором ризику виникнення остеонекрозу щелепних кісток. До початку лікування препаратом Авастин® пацієнтам потрібно провести стоматологічне обстеження ротової порожнини та при необхідності провести профілактичне стоматологічне втручання. Якщо пацієнт раніше отримував або отримує бісфосфонати внутрішньовенно, слід уникати проведення інвазивних стоматологічних втручань.

Інтравітреальне застосування

Авастин® не показаний для інтравітреального застосування.

Порушення з боку органів зору

Про серйозні порушення з боку органів зору повідомлялося при введенні лікарського засобу Авастин® для внутрішньовенного застосування у склисте тіло при незареєстрованому показанні для застосування у пацієнтів зі злоякісними пухлинами: інфекційний ендофтальміт; внутрішньоочне запалення, зокрема стерильний ендофтальміт, увеїт, запалення склистого тіла; відшарування сітківки; розрив пігментного епітелію сітківки; підвищення внутрішньоочного тиску; внутрішньоочний крововилив, зокрема крововилив у склисте тіло, крововилив у сітківку; крововилив у кон’юнктиву. Деякі з порушень з боку органів зору були серйозними побічними реакціями різного ступеня тяжкості втрати зору, включаючи постійну сліпоту.

Системні ефекти після введення лікарського засобу Авастин® у склисте тіло

Зниження концентрації циркулюючого фактора росту ендотелію судин (VEGF) було продемонстровано після введення інгібіторів VEGF у склисте тіло. Після ін’єкції інгібіторів VEGF у склисте тіло повідомлялося про системні реакції, у тому числі про кровотечі не з органа зору і артеріальні тромбоемболії.

Згасання функції яєчників/фертильність

Авастин® може порушувати фертильність у жінок (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Побічні реакції»). Тому перед початком лікування препаратом Авастин® необхідно обговорити з пацієнтками репродуктивного віку стратегії збереження фертильності.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/флакон натрію, тобто практично вільний від натрію.

Імуногенність

Пацієнти в двох дослідженнях III фази з вивчення ад’ювантного лікування раку ободової кишки обстежувались методом імунологічного аналізу на предмет антитіл до лікарського засобу Авастин®. Із цих 2233 пацієнтів позитивний результат був виявлений у 14 пацієнтів (0,6 %), у трьох з яких були виявлені нейтралізуючі антитіла.

Клінічне значення такої імунної реакції на Авастин® невідоме. Однак жодне небажане явище у будь-якого пацієнта, у якого розвинулись антитіла до лікарського засобу Авастин®, не було пов’язано із реакцією гіперчутливості I типу або імунокомплексною реакцією III типу.

Дані щодо імуногенності значно залежать від чутливості та специфічності застосовуваного аналізу і також можуть залежати від таких факторів, як обробка зразків, час відбору зразків, взаємодія з іншими лікарськими засобами, супутнє лікування та основне захворювання. З цієї причини порівняння частоти виникнення антитіл до лікарського засобу Авастин® при різних показаннях або із частотою виникнення антитіл до інших терапевтичних білків може привести до хибних висновків.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жі