Інструкція Брилінта таблетки вкриті плівковою оболонкою 90 мг блістер №56
Склад
діюча речовина: тикагрелор;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг тикагрелору;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, жовті, вкриті плівковою оболонкою таблетки з гравіруванням з одного боку та гладкі з іншого.
Фармакотерапевтична група
Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код АТХ B01A C24.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Брилінта містить тикагрелор, що належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП) та є пероральним, селективним і оборотно зв’язуючим антагоністом рецепторів P2Y12 прямої дії, запобігає АДФ-опосередкованим P2Y12-залежним активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв’язуванню АДФ, але будучи зв’язаним з рецептором P2Y12, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, зменшує ризик серцево-судинних (СС) подій, таких як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.
Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи врівноважуючий нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).
Було зареєстровано, що тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину та клінічними результатами (наприклад, захворюваність смертність) чітко не встановлений.
Фармакодинамічні ефекти
Початок дії
У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримують ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявляється швидко, про що свідчить середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 год. після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні приблизно 41% з максимальним ефектом ПАТ на рівні 89% через 2 – 4 год. після застосування дози, який зберігався протягом 2 – 8 год. У 90% пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 год. після застосування дози становив >70%.
Кінець дії
Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 год. до процедури.
Перехід з одного лікарського засобу на інший
Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4%, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5%. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без зміни антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Клінічна ефективність та безпека
Клінічні докази ефективності та безпеки тикагрелору були отримані у двох дослідженнях 3-ї фази:
Дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – пригнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.
Дослідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Профілактика вторинних тромботичних подій у пацієнтів з ГКС із групи високого ризику за допомогою тикагрелору], в якому порівнювали тикагрелор у комбінації з АСК та лікування тільки АСК.
Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром)
У дослідженні PLATO брали участь 18624 пацієнтиіз симптомами нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМпST) за останні 24 год. яких лікували медикаментозно або за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ) чи АКШ.
Клінічна ефективність
У комбінації з АСК застосування тикагрелору 90 мг 2р/на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю 75 мг на добу, для запобігання первинної комбінованої кінцевої точки (ПККТ), що включала СС смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за рахунок різниці у показниках СС смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ПКВ – можливо, 600 мг) або 180 мг тикагрелору.
Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-міс. періоду лікування зі зниженням абсолютного ризику (ЗАР) на 1,9% на рік і відносного ризику (ВЗР) на 16%. Лікування тикагрелором замість клопідогрелю у 54 пацієнтів з ГКС запобігало 1 атеротромботичній події; а у 91 пацієнта - 1 СС смерті.
Більша ефективність тикагрелору у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла, статі, наявності цукрового діабету (ЦД), транзиторної ішемічної атаки (ТІА),негеморагічного інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії лікарськими засобами, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb/IIIa та інгібітори протонної помпи (ІПП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на момент рандомізації (інвазивне чи медикаментозне), як у пацієнтів із НС, ІМбпST, так і у пацієнтів із ІМпST.
Відношення ризиків (ВР) для ПККТ свідчило на користь тикагрелору в інших країнах світу, окрім Північної Америки, представники якої становили приблизно 10% від усієї популяції дослідження (р для взаємодії = 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу взаємодію з дозою АСК, оскільки збільшення дози АСК асоціювалося зі зменшенням ефективності тикагрелору. Дози АСК для постійного щоденного застосування одночасно з лікарським засобом Брилінта повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).
Лікування лікарським засобом Брилінта зменшувало частоту ПККТ порівняно із клопідогрелем у всіх пацієнтів з ГКС (НС/ІМбпSTІМпST). Отже, лікарський засіб Брилінта 90 мг 2 р/добу у комбінації з низькими дозами АСК можна застосовувати пацієнтам з ГКС (НС, ІМбпST або ІМпST), у тому числі пацієнтам, яких лікують медикаментозно, за допомогою ПКВ або АКШ.
Генетичне дослідження PLATO
Генотипування 10285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO встановило зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних СС подій не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO не відрізнялася між групами тикагрелору та клопідогрелю незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Частота не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору у порівнянні із клопідогрелем у пацієнтів з відсутністю одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.
Комплексна складова ефективності та безпеки
Комплексна складова ефективності та безпеки (СС смерть, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР – 1,4%, ВЗР – 8%, ВР – 0,92; p=0,0257) протягом 12 міс. після ГКС.
Клінічна безпека
Холтерівське дослідження в PLATO
За даними холтерівського моніторінгу у рамках дослідження PLATO, пацієнтів з епізодами шлуночкової асистолії ≥3 с у гострій фазі ГКС було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю; такі епізоди частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно із загальною популяцією; однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору та клопідогрелю через 1 міс. не відзначалося. Небажаних клінічних наслідків (у тому числі синкопе або встановлення кардіостимулятора) зумовлених такою розбіжністю у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.
Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)
Дослідження PEGASUS TIMI-54 – рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове дослідженням типу «випадок-контроль» за участю 21162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних подій застосуванням тикагрелору у 2 дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг) порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику атеротромбозу.
Критерії включення у дослідження були наступні: вік ≥50 років, ІМ в анамнезі (за 1–3 роки до рандомізації), та хоча б один з наступних факторів ризику атеротромбозу: вік ≥65 років, ЦД з необхідністю медикаментозного лікування, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або хронічна ниркова недостатність (НН) не у термінальній стадії.
Критеріями виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y12, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження; порушення згортання крові, ішемічний інсульт чи внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи або аномалія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 міс. або велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 днів.
Клінічна ефективність
Застосування тикагрелору 60 мг 2 р/добу та 90 мг 2 р/добу у комбінації з АСК було більш ефективним для профілактики атеротромботичних подій порівняно із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: СС смерть, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження, ЗВР на 16% та ЗАР на 1,27% для тикагрелору 60 мг і на 15% та 1,19% відповідно для тикагрелору 90 мг.
На фоні подібності профілів ефективності доз 90 мг та 60 мг нижча доза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ризику кровотечі та задишки. Тому тільки Брилінта 60 мг 2 р/добу в комбінації з АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних подій (СС смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій.
У порівнянні з монотерапією АСК, тикагрелор 60 мг 2 р/добу у комбінації з АСК значуще знижував частоту ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт). Зниження частоти ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з компонентів (ВЗР СС смерті на 17%, ВЗР ІМ на 16% та ВЗР інсульту на 25%).
ВЗР комплексної кінцевої точки з 1-го по 360-й день (ВЗР на 17%) та з 361-го дня і далі (ВЗР на 16%) був практично однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.
Не було отримано доказів переваги (відсутність зниження частоти ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт) та зростання частоти великих кровотеч) застосування тикагрелору 60 мг 2 р/добу клінічно стабільним пацієнтам більш як через 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення попереднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).
Клінічна безпека
Частота передчасного припинення застосування тикагрелору 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком >75 років (42%), ніж у пацієнтів молодшого віку (діапазон: 23–31%), з різницею у порівнянні з плацебо понад 10% (42% проти 29%) у пацієнтів віком >75 років.
Діти
У рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу в залежності від маси тіла. У групі тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів складала 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через дві години після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.
У порівнянні з плацебо не було виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розвитку вазооклюзивних кризів.
Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язання подавати результати досліджень лікарського засобу Брилінта в усіх підгрупах педіатричної популяції з гострим коронарним синдромом (ГКС) та інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі (див. розділ «Спосіб застосування та дози», щоб отримати інформацію про застосування дітям).
Фармакокінетика.
Фармакокінетика тикагрелору має лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.
Абсорбція
Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною tmax приблизно 1,5 год. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного)відбувається швидко з медіаною tmax приблизно 2,5 год. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здоровими добровольцями Cmax становить 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 для Cmax і 0,42 для AUC.
Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамнезі була загалом подібна тій, що спостерігалася у популяції пацієнтів з ГКС. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASUS, медіана Cmax тикагрелору становила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. Для тикагрелору 90 мг Cmax становила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*год/мл у рівноважному стані.
Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36%. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21% та зниження Cmax активного метаболіту на 22%, але не впливало на Cmax тикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-gp.
Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок має порівняну до цілих таблеток біодоступність щодо AUC та Cmax тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 год. після застосування дози) подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вищою, ніж початкова експозиція цілих таблеток, з, як правило, однаковим профілем концентрацій у подальшому (через 2 – 48 год.).
Розподіл
Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0%).
Біотрансформація
CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.
Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, також активний, про що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40% від системної експозиції тикагрелору.
Виведення
Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84% (57,8% у калі та 26,5% у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1% від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t1/2 тикагрелору становив приблизно 7 год., активного метаболіту – 8,5 год.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (віком ≥75 років) із ГКС спостерігалися вищі експозиції тикагрелору (приблизно на 25% як для Cmax, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Діти
Дані про застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).
У дослідженні HESTIA 3 пацієнти віком від 2 до 18 років із масою тіла від ≥ 12 до ≤ 24 кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг отримували тикагрелор у формі дитячих таблеток для розсмоктування по 15 мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг два рази на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу у зазначеній популяції середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг*год/мл до 1458 нг*год/мл, а середнє значення Cmax – від 143 нг/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.
Стать
У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції нирок
Експозиція тикагрелору була приблизно на 20% нижчою, а експозиція активного метаболіту - приблизно на 17% вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
У пацієнтів із термінальною стадією НН, які проходять гемодіаліз, значення AUC та Cmax тикагрелору 90 мг, у разі застосування лікарського засобу у день, коли гемодіаліз не проводився, були на 38% та 51% вище, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49% та 61%, відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція активного метаболіту збільшувалася у меншій мірі (AUC 13-14% та Cmax 17-36%). Інгібування агрегації тромбоцитів (ІАГ) тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової хвороби та була подібною у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози».
Порушення функції печінки
Cmax та AUC тикагрелору були відповідно на 12% і 23% вищими у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект ПАТ тикагрелору був подібним для обох груп. Корекція дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалося, інформації щодо фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів з помірним або вираженим підвищенням одного або декількох лабораторних показників функції печінки на вихідному рівні плазмові концентрації тикагрелору у середньому були такими ж або дещо вищими у порівнянні з такими у пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Етнічна належність
У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39% вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору була на 18% нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси; у ході дослідження клінічної фармакології експозиція (Cmax та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40% (на 20% після поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси. Експозиція лікарського засобу у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походження була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.
Показання
Застосування лікарського засобу Брилінта одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з
- гострим коронарним синдромом (ГКС) або
- інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).
Протипоказання
Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Побічні реакції»).
Активна патологічна кровотеча.
Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).
Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки їх одночасне застосування може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 і помірним інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-gp та слабким інгібітором P-gp та може підвищувати експозицію субстратів P-gp.
Вплив лікарських засобів та інших засобів на тикагрелор
Інгібітори CYP3A4
Потужні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення Cmax та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. Cmax та AUC активного метаболіту знижувалися на 89% та 56% відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Помірні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення Cmax тикагрелору на 69% і AUC у 2,7 раза, а також до зниження Cmax активного метаболіту на 38%, при цьому його AUC залишалася незміненою. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не спостерігалося. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому можуть застосовуватися одночасно з тикагрелором.
Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великих кількостях (3 × 200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Не очікується, що таке збільшення експозиції матиме клінічне значення для більшості пацієнтів.
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором призводило до зниження Cmax та AUC тикагрелору на 73% та 86% відповідно. Cmax активного метаболіту залишалася незміненою, тоді як AUC знижувалася на 46%. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть призводити до зниження експозиції тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендується.
Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A)
Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призводило до підвищення Cmax та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповідно. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32%, а Cmax знижувалася на 15%.
Дані щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлювати зростання експозиції тикагрелору, відсутні. Якщо комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарських засобів слід здійснювати з обережністю.
Інші
Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК чи десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту чи на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що впливають на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелором.
У пацієнтів з ГКС, які отримували морфій, спостерігалася затримка і зменшення експозиції пероральних інгібіторів P2Y12, у тому числі тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрелору на 35%). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та застосовуватися до інших опіоїдних засобів. Клінічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. У пацієнтів з ГКС, застосування морфію у яких не можна відкласти, а швидке інгібування P2Y12 вважається життєво важливим, може бути розглянуто можливість застосування інгібітора P2Y12 із парентеральним введенням.
Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4
Симвастатин: одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало Cmax симвастатину на 81% і AUC на 56%, а також збільшувало Cmax симвастатинової кислоти на 64% та AUC на 52% (в окремих випадках відзначалося збільшення у 2 – 3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах понад 40 мг на добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, що слід зважувати з можливою користю. Впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору не спостерігалося. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.
Аторвастатин: одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору збільшувало Cmax аторвастатинової кислоти на 23% і AUC на 36%. Подібне збільшення AUC та Cmax було відзначено для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клінічно значущим.
Не можна виключити подібний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93% таких пацієнтів жодних проблем з безпекою статинів не виникало.
Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одночасне застосування тикагрелору і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих лікарських засобів.
Субстрати P-gp (у тому числі дигоксин та циклоспорин)
Одночасне застосування тикагрелору збільшувало Cmax дигоксину на 75% та AUC – на 28%. Середні мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30% при одночасному застосуванні тикагрелору, а у деяких випадках спостерігалося максимальне збільшення у 2 рази. В присутності дигоксину Cmax та AUC тикагрелору та його активного метаболіту залишалися незміненими. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, і тикагрелору рекомендується належний клінічний та/або лабораторний моніторинг.
Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові не спостерігалося. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчали.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С9
Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9, а тому малоймовірно, що лікарський засіб впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких лікарських засобів, як варфарин і толбутамід.
Розувастатин
Тикагрелор може впливати на виведення нирками розувастатину, посилюючи ризик накопичення останнього. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до погіршення функції нирок, підвищення рівня КФК та рабдоміолізу.
Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20%, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором.
Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію
Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих побічних реакцій (ПР) після одночасного застосування одного чи більше лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33% – блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4% – дигоксин).
Інша супутня терапія
У дослідженні PLATO тикагрелор часто застосовували разом з АСК, ІПП, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів; а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і інгібіторами GpIIb/IIIa, які вводили внутрішнтовенно, протягом нетривалого періоду (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалося.
Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, здатними впливати на гемостаз.
У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму), рекомендується з обережністю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це може підвищити ризик кровотечі.
Особливості застосування
Ризик кровотечі
Застосування тикагрелору пацієнтам з відомим підвищеним ризиком кровотечі слід зважувати, враховуючи користь від лікарського засобу для профілактики атеротромботичних подій (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів:
Пацієнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи хірургічними втручаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотечею) або з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, ВЧК в анамнезі та пацієнтам з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнтам, які одночасно застосовують лікарські засоби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ), пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби), впродовж 24 год. застосування тикагрелору.
Переливання тромбоцитарної маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору з десмопресином не призводило до зменшення часу кровотечі за методом шаблону, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічної кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрелору можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.
Хірургічне втручання
Пацієнтам необхідно порадити, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають тикагрелор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу.
У дослідженні PLATO у пацієнтів, яким проводилося АКШ, у групі тикагрелору випадків кровотечі було більше, ніж у групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але великі кровотечі спостерігалися з такою ж частотою, як і в групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 2 або більше діб до оперативного втручання (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання, і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припинити за 5 днів до операції (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт
Пацієнтів з ГКС, які перенесли ішемічний інсульт, можна лікувати тикагрелором до 12 місяців (дослідження PLATO).
У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з ІМ в анамнезі, які перенесли ішемічний інсульт. Тому, через відсутність даних, лікування тривалістю понад один рік таким пацієнтам не рекомендується.
Порушення функції печінки
Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»). Досвід застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежений, а тому рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти з ризиком брадикардії
За результатами холтерівського моніторування ЕКГ виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікування тикагрелором у порівнянні з клопідогрелем. Пацієнтів з підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го або 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність тикагрелору. Тому, у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом, тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Одночасне застосування тикагрелору з лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію, потребує обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося ознак клінічно значущих ПР після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96% пацієнтів приймали бета-блокатори, 33% – блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4% - дигоксин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Під час холтерівського піддослідження у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю ≥3 секунд протягом гострої фази ГКС частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти епізодів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у загальній популяції дослідження під час гострої фази ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не спостерігалося. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних з такою розбіжністю (у тому числі синкопе або встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).
У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, повідомлялося про випадки брадіаритмії та атріовентрикулярної блокади (див. розділи «Побічні реакції»), переважно у пацієнтів із ГКС, у яких ішемія серця та прийом супутніх лікарських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, є потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування необхідно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоби як потенційні причини.
Задишка
У пацієнтів, які отримували тикагрелор,
