Еторіакс таблетки вкриті оболонкою 60 мг блістер №28

Інструкція Еторіакс таблетки вкриті оболонкою 60 мг блістер №28

Склад

діюча речовина: etoricoxib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг або 60 мг, або 90 мг, або 120 мг еторикоксибу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

плівкова оболонка: полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172) (лише у таблетках по 60 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (лише у таблетках по 90 мг або по 120 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

30 мг: білі або майже білі круглі, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями;

60 мг: ледь коричнювато-жовті круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням «60» з одного боку;

90 мг: рожеві круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та гравіюванням «90» з одного боку;

120 мг: коричнювато-червоні круглі, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та рискою з одного боку.

Риска не призначена для поділу таблетки.

Фармакотерапевтична група

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01А Н05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Еторикоксиб є пероральним селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз.

У ході клінічних фармакологічних досліджень еторикоксиб дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 при застосуванні у дозах до 150 мг на добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.

Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція гарячки, відчуття болю, когнітивна функція). Також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність

У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болях та оцінку пацієнта щодо стану захворювання. Ці позитивні ефекти спостерігалися вже на другий день лікування і зберігалися протягом періоду до 52 тижнів. У ході досліджень із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу ефективність цього препарату перевищувала плацебо протягом 12 тижнів лікування (використовували оцінки, що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб у дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене покращення, ніж у дозі 30 мг, відносно усіх трьох основних кінцевих точок після 6 тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті руки не вивчали.

У пацієнтів із ревматоїдним артритом еторикоксиб у дозі 60 мг та 90 мг 1 раз на добу значно покращував стан стосовно вираженості болю, запалення, а також рухливості. У ході досліджень з оцінки доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду лікування. У ході дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з дозою 90 мг обидва дозування еторикоксибу – 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу – були більш ефективні, ніж плацебо. Доза 90 мг була ефективніша, ніж доза 60 мг відповідно до методу загальної оцінки болю пацієнтів (зібрано за допомогою візуальної аналогової шкали від 0 до 100 мм), з середнім покращенням -2,71 мм (95 % довірчий інтервал (ДІ): -4,98 мм, -0,45 мм).

У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів полегшував біль у суглобах середнього та тяжкого ступеня та запалення порівняно з індометацином у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігається вже через 4 години після початку лікування.

У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращення при болю у хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також покращує функціональну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на другий день після початку терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У ході другого дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з дозою 90 мг, еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу продемонстрував схожу ефективність порівняно з напроксеном 1000 мг щоденно. У пацієнтів, які не демонстрували адекватної відповіді під час застосування дози 60 мг щоденно протягом 6 тижнів, підвищення дози до 90 мг щоденно покращувало оцінку інтенсивності болю у спині (зібрано за допомогою візуальної аналогової шкали від 0 до 100 мм) порівняно з продовженням прийому 60 мг щоденно, з середнім покращенням -2,70 мм (95 % ДІ: -4,88 мм, -0,52 мм).

Під час клінічного дослідження післяопераційного зубного болю еторикоксиб у дозі 90 мг застосовувався 1 раз на добу до трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем у початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг демонстрував знеболювальний ефект, подібний до такого в ібупрофену 600 мг (16,11 проти 16,39; P=0,722), і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг (11,00; P<0,001) і плацебо (6,84; P<0,001), що визначалося за показником повного полегшення болю через 6 годин (TOPAR6). Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування препаратів екстреного знеболення протягом 24 годин, становила 40,8 % у групі застосування еторикоксибу 90 мг, 25,5 % у групі застосування ібупрофену 600 мг кожні 6 годин і 46,7 % у групі застосування парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 годин порівняно з 76,2 % пацієнтів, які приймали плацебо. У цьому дослідженні початок аналгезивної дії (відчутне полегшення болю) 90 мг еторикоксибу спостерігалося вже через 28 хвилин після прийому препарату.

Безпека

Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL)

Програма MEDAL була проспективно розробленою програмою відносно результатів щодо безпеки з боку серцево-судинної системи, отриманих за об’єднаними даними трьох рандомізованих, подвійно сліпих, контрольованих активним препаратом порівняння досліджень (дослідження MEDAL, EDGE II і EDGE).

У дослідженні MEDAL, що було спрямоване на визначення впливу на серцево-судинну систему, брали участь 17804 пацієнти з остеоартритом (ОА) і 5700 ‒ з ревматоїдним артритом (РА), які застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг (ОА) чи 90 мг (ОА і РА) або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом у середньому 20,3 місяця (максимально ‒ 42,3 місяця, медіана ‒ 21,3 місяця). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому препарату внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій.

У ході досліджень EDGE і EDGE II порівнювали шлунково-кишкову переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE брали участь 7111 пацієнтів з ОА, які отримували еторикоксиб у дозі 90 мг на добу (у 1,5 раза вище рекомендованої дози для лікування ОА), або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 9,1 місяця (максимум ‒ 16,6 місяця, медіана ‒ 11,4 місяця). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієнтів з РА, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 90 мг на добу або диклофенаком у дозі 150 мг на добу протягом в середньому 19,2 місяця (максимум ‒ 33,1 місяця, медіана ‒ 24 місяці).

В об’єднаній програмі MEDAL брали участь 34701 пацієнт з ОА і РА, які отримували лікування упродовж періоду в середньому 17,9 місяця (максимум ‒ 42,3 місяця, медіана ‒ 16,3 місяця); приблизно 12800 пацієнтів отримували лікування понад 24 місяці. У пацієнтів, зареєстрованих у цій програмі, були різні початкові чинники ризику стосовно серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6 місяців до реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти у низьких дозах.

Загальна безпека

Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції частіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (детально про результати див. нижче). Побічні реакції з боку ШКТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикоксибу. Частота виникнення побічних реакцій в дослідженнях EDGE і EDGE II, а також побічних реакцій, що розглядалися як серйозні або такі, що призводять до відміни препарату в дослідженні MEDAL, була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.

Безпека відносно серцево-судинної системи

Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця, цереброваскулярні реакції і реакції з боку периферичних судин) була порівнянною у еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовано в таблиці 1). Не було суттєвих відмінностей у показниках частоти тромботичних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів із кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг був однаковим.

Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об’єднана програма MEDAL)

Таблиця 1

Показник серцево-судинної летальності, як і загальної летальності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.

Кардіоренальні ускладнення

Приблизно 50 % пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, мали артеріальну гіпертензію в анамнезі на початковому етапі. У цьому дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з артеріальною гіпертензією, була статистично значно вищою у групі застосування еторикоксибу, ніж у групі диклофенаку. Частота такої побічної реакції як застійна серцева недостатність (припинення прийому препарату і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг, так і при прийомі диклофенаку 150 мг, проте частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з 150 мг диклофенаку в групі ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов’язаних із застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг, але не еторикоксибу 60 мг).

Кардіоренальні результати, отримані в дослідженнях EDGE і EDGE II, відповідали даним, про які повідомляли в дослідженні MEDAL.

В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60 мг або 90 мг) становила до 2,6 % при артеріальній гіпертензії, до 1,9 % при набряках і до 1,1 % при застійній серцевій недостатності, при цьому вища частота відміни препарату спостерігалася у разі прийому еторикоксибу 90 мг, ніж 60 мг.

Результати шлунково-кишкової переносимості у програмі MEDAL

Значно менший показник відміни препарату внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку, в кожному з трьох досліджень програми MEDAL. Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ на 100 пацієнто‑років за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикоксибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ

Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції і ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі і неускладнені виразки. Значно менший показник частоти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об’єднані ускладнені і неускладнені) не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком. Перевага еторикоксибу щодо впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою у пацієнтів, які одночасно застосовують аспірин у низьких дозах (приблизно 33 % пацієнтів).

Показник частоти на 100 пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95 % ДІ 0,57, 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95 % ДІ 0,85, 1,10) при прийомі диклофенаку, при цьому відносний ризик становив 0,69 (95 % ДІ 0,57, 0,83).

Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літнього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів віком ≥75 років (1,35 [95 % ДІ 0,94, 1,87] реакцій на 100 пацієнтів-років при прийомі еторикоксибу порівняно з 2,78 [95 % ДІ 2,14, 3,56] при прийомі диклофенаку).

Показники частоти підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки

Еторикоксиб був асоційований зі статистично значно меншою частотою відміни препарату унаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. В об’єднаній програмі MEDAL 0,3 % пацієнтів, які застосовували еторикоксиб, і 2,7 % пацієнтів, які застосовували диклофенак, припинили застосування препарату внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 пацієнто-років становив 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було < 0,001 для еторикоксибу порівняно з диклофенаком). Проте у програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.

Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень

У ході клінічних досліджень, за винятком досліджень програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥ 60 мг на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності показників підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, які приймали еторикоксиб у дозі ≥ 60 мг, плацебо або інші НПЗП (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між деякими НПЗП, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.

Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ

Під час двох 12-тижневих подвійно сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 рази на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку

У ході рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію із сечею, артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів від 60 до 85 років, які дотримуються дієти із вмістом солі 200 мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію з сечею при двотижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння показали підвищення відносно плацебо систолічного артеріального тиску; проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного тиску порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.)

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %. Після прийому 120 мг 1 раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє геометричне значення Cmax=3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (Tmax) після прийому дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC0‑24hr становить 37,8 мкг×год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною.

При прийомі препарату у дозі 120 мг під час їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося впливу на ступінь абсорбції еторикоксибу. Швидкість абсорбції змінювалася, що характеризувалося зниженням Сmax на 36 % та збільшенням Тmax на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Еторикоксиб приблизно на 92 % зв’язується з білками плазми крові людини з концентраціями від 0,05 до 5 мкг/мл. Об’єм розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини.

Еторикоксиб проникає через плацентарний бар’єр у щурів та кролів, а також через гематоенцефалічний бар’єр у щурів.

Метаболізм.

Еторикоксиб активно метаболізується, менше 1 % дози виділяється із сечею у вигляді незміненого препарату. Основний шлях метаболізму ‒ це формування похідної 6'-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6'-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що утворюється при подальшій оксидації похідної

6'-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не проявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення.

Після разового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, 70 % радіоактивного препарату виводиться із сечею і 20 % ‒ з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2 % виводиться у вигляді незміненого препарату.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю шляхом метаболізму з подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг 1 раз на добу з показником кумуляції приблизно 2, що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введення 25 мг препарату становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать. Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (5‒6 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16 % більший, ніж у здорових добровольців при такому ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (7‒9 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) при застосуванні еторикоксибу у дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібний до показника у здорових добровольців, які приймали препарат у дозі 60 мг 1 раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу не вивчали у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлда‒П’ю) (див. розділи «Показання», «Протипоказання»).

Порушення функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі препарат майже не виводиться (кліренс діалізу ‒ приблизно 50 мл/хв) (див. розділи «Показання», «Протипоказання»).

Діти. Фармакокінетику еторикоксибу в дітей (віком до 12 років) не вивчали.

У ході досліджень фармакокінетики (n=16), що проводили з участю підлітків (віком від 12 до 17 років), фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40‒60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу, та у пацієнтів з масою тіла більше 60 кг, яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу дітям не встановлені (див. розділ «Показання»).

Показання

Еторіакс® призначений дорослим та дітям віком від 16 років для симптоматичної терапії остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, а також болю і ознак запалення, пов’язаних із гострим подагричним артритом.

Еторіакс® призначений дорослим та дітям віком від 16 років для нетривалого лікування помірного післяопераційного болю, пов’язаного зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої або до будь-якої допоміжної речовини;
• активна пептична виразка або активна шлунково-кишкова кровотеча;
• пацієнтам, у яких виникав бронхоспазм, гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2;
• період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• тяжкі порушення функції печінки (альбумін сироватки крові <25 г/л або ≥10 балів за шкалою Чайлда‒П’ю);
• розрахований нирковий кліренс креатиніну < 30 мл/хв;
• дітям віком до 16 років;
• запальні захворювання кишечнику;
• застійна серцева недостатність (NYHA ІІ‒ІV);
• пацієнтам з артеріальною гіпертензією, у яких показники артеріального тиску постійно вищі за 140/90 мм рт. ст. та недостатньо контролюються;
• діагностована ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Пероральні антикоагулянти. У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13 % протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому у пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ, особливо у перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування (див.розділ «Особливості застосування».

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. НПЗЗ можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушеннями функції нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнього віку з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітору АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і препаратів, що інгібують циклооксигеназу, може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, що зазвичай має оборотний характер. Слід пам’ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю і надалі.

Ацетилсаліцилова кислота. У ході дослідження з участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, які застосовують для профілактики серцево-судинних захворювань (низькі дози ацетилсаліцилової кислоти). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може збільшувати частоту виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою, дози якої вищі за профілактичні, а також з іншими НПЗЗ.

Циклоспорин та такролімус. Хоча взаємодію еторикоксибу з цими препаратами не вивчали, одночасне застосування будь-якого НПЗЗ із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препаратів.

Літій. НПЗЗ послаблюють виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівень літію у плазмі крові. Якщо необхідно, слід проводити ретельний контроль рівня літію у крові та коригувати дозу літію протягом одночасного застосування цих препаратів, а також при припиненні застосування НПЗЗ.

Метотрексат. У ході двох досліджень вивчали ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60, 90 або 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів пацієнтами, які застосовували 1 раз на тиждень метотрексат у дозі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 і 90 мг не впливав на концентрацію у плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг не спостерігалося впливу на концентрацію у плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату у плазмі крові підвищувалася на 28 %, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %. При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг стосовно появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви. Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу та 0,5–1 мг норетиндрону, протягом 21 дня призводив до підвищення показника AUC0-24hr у рівноважному стані для етинілестрадіолу на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC0-24hr етинілестрадіолу на 50–60 %. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального контрацептива з різним вмістом етинілестрадіолу, який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад тромбоемболії вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ). Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають кон’юговані естрогени (0,625 мг Премарину™), протягом 28 днів збільшує середній показник AUC0-24hr у рівноважному стані некон’югованого естрону (на 41 %), еквіліну (на 76 %) і 17-β-естрадіолу (на 22 %). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 і 90 мг), не вивчали. Порівняно зі збільшенням дозування з 0,625 до 1,25 мг при монотерапії лікарським засобом Премарин™, вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC0-24hr) естрогенних компонентів Премарину™ був меншим, ніж на половину. Клінічне значення такого підвищення невідоме, а прийом високих доз лікарського засобу Премарин™ одночасно з еторикоксибом не вивчали. Слід брати до уваги таке збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних реакцій при замісній гормонотерапії.

Преднізон/преднізолон. У дослідженнях взаємодії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.

Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC0-24hr у рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалося збільшення показника Сmax дигоксину (приблизно на 33 %). Таке підвищення, як правило, не суттєве у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком токсичної дії дигоксину при одночасному призначенні еторикоксибу та дигоксину.

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами

Еторикоксиб є інгібітором активності сульфотрансферази людини, зокрема SULT1E1, а також може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки на даний час даних про вплив чисельних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох препаратів досі вивчають, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, що метаболізуються головним чином сульфотрансферазами людини (наприклад пероральний сальбутамол та міноксидил).

Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP

За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У ході досліджень з участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність печінкового CYP3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним тестом.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу

Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол є потужним інгібітором CYP3A4. При застосуванні здоровим добровольцям у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом 11 днів кетоконазол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу в разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43 %).

Вориконазол і міконазол. Одночасне застосування перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді орального гелю для місцевого застосування (потужні інгібітори CYP3A4) з еторикоксибом спричиняло невелике підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак, не вважалося клінічно значущим згідно з опублікованими даними.

Рифампіцин. Одночасне призначення еторикоксибу та рифампіцину (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрації еторикоксибу у плазмі крові на 65 %. Це може супроводжуватися повторним проявом симптомів при одночасному застосуванні з еторикоксибом. Тоді як такі дані можуть вказувати на необхідність збільшення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки не вивчали комбіноване застосування рифампіцину та еторикоксибу в таких дозах.

Антациди. Антацидні препарати не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

Особливості застосування

Вплив на шлунково-кишковий тракт (ШКТ)

Повідомляли про ускладнення з боку верхніх відділів ШКТ (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували еторикоксиб.

З обережністю слід призначати НПЗЗ пацієнтам з підвищеним ризиком ускладнень з боку ШКТ; пацієнтам літнього віку, пацієнтам, які застосовують будь-який інший нестероїдний протизапальний засіб або ацетилсаліцилову кислоту одночасно, або пацієнтам зі шлунково-кишковим