Інструкція Карбамазепін-ФС таблетки 200 мг №50
Склад
діюча речовина: карбамазепін;
1 таблетка містить 200 мг карбамазепіну;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, желатин, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.
Лікарська форма
Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору з двоопуклою поверхнею, круглої форми, з рискою з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Протиепілептичні засоби. Похідні карбоксаміду.
Код АТХ N03A F01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Як протисудомний засіб карбамазепін ефективний при парціальних нападах (простих і комплексних) із вторинною генералізацією та без неї; генералізованих тоніко-клонічних судомних нападах, а також при комбінації вказаних типів нападів.
У клінічних дослідженнях при застосуванні карбамазепіну як монотерапії у пацієнтів з епілепсією (особливо у дітей і підлітків) була відзначена психотропна дія препарату, яка частково проявлялася позитивним впливом на симптоми тривожності і депресії, а також зниженням роздратованості та агресивності.
Як нейротропний засіб карбамазепін ефективний при деяких неврологічних захворюваннях: запобігає больовим нападам при ідіопатичній і вторинній невралгії трійчастого нерва. Крім того, карбамазепін застосовується для полегшення нейрогенного болю при різних станах. При синдромі алкогольної абстиненції карбамазепін підвищує поріг судомної готовності (який при цьому стані знижений) і зменшує вираженість клінічних проявів синдрому, таких як збудливість, тремор, порушення ходи.
Підтверджено, що карбамазепін як психотропний засіб ефективний при афективних порушеннях, а саме: для лікування гострих маніакальних станів, для підтримуючого лікування біполярних афективних (маніакально-депресивних) розладів (як монотерапія, так і в комбінації з нейролептичними засобами, антидепресантами або препаратами літію).
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після перорального застосування карбамазепін всмоктується майже повністю, хоча і відносно повільно. Після одноразового прийому максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 12 годин.
Біодоступність різних лікарських форм карбамазепіну для перорального прийому, як було показано, лежить у межах 85–100 %.
Вживання їжі істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування карбамазепіну.
У дозах до 300 мг карбамазепіну приблизно 75 % від загальної кількості досягає системного кровотоку протягом 6 годин. Відповідно, максимальна рекомендована добова доза для цієї лікарської форми становить 250 мг чотири рази на добу.
Концентрації в плазмі крові. Не відзначається клінічно значущих відмінностей у ступені всмоктування активної речовини після застосування різних лікарських форм препарату для прийому внутрішньо. Після одноразового прийому внутрішньо таблетки препарату, що містить 400 мг карбамазепіну, середнє значення Сmax незміненої активної речовини досягає близько 4,5 мкг/мл.
Спостерігаються суттєві міжіндивідуальні відмінності значень рівноважних концентрацій у терапевтичному діапазоні: у більшості пацієнтів ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрації карбамазепіну-10,11-епоксиду (фармакологічно активного метаболіту) становлять майже 30 % порівняно з концентраціями карбамазепіну.
Рівноважна концентрація препарату у плазмі крові досягається протягом 1–2 тижнів, що залежить від індивідуальних особливостей метаболізму (аутоіндукція ферментних систем печінки карбамазепіном, гетероіндукція іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно), а також від стану пацієнта, дози препарату і тривалості лікування.
Розподіл. Зв’язування карбамазепіну з білками плазми крові становить 70-80 %. Концентрація незміненого карбамазепіну у спинномозковій рідині і слині пропорційна до частки активної речовини, не зв’язаної з білками крові (20-30 %). Концентрація карбамазепіну у грудному молоці становить 25–60 % його рівня у плазмі крові. Карбамазепін проникає крізь плацентарний бар’єр. За умови повної абсорбції карбамазепіну умовний об’єм розподілу становить 0,8-1,9 л/кг.
Метаболізм. Карбамазепін метаболізується у печінці, переважно епоксидним шляхом, з утворенням кількох метаболітів: 10,11-трансдіолове похідне та його кон’югати з глюкуроновою кислотою. На першому етапі відбувається окиснення до карбамазепін-10,11-епоксиду, переважно через ізофермент цитохрому P450 3A4. Вважається, що людська мікросомальна епоксид-гідролаза відповідає за утворення фармакологічно активного карбамазепіну-10,11-епоксиду, який майже повністю трансформується в похідний 10,11-трансдіол та його глюкуроніди. Унаслідок цих метаболічних реакцій утворюється також і «малий» метаболіт – 9-гідрокси-метил-10-карбамоїлакридан. Після одноразового перорального застосування карбамазепіну приблизно 30 % активної речовини визначається у сечі у вигляді кінцевих продуктів епоксидного метаболізму. Інші важливі шляхи біотрансформації карбамазепіну призводять до утворення різних моногідроксилатних похідних, а також N-глюкуроніду карбамазепіну, що утворюється з участю уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT2В7).
Карбамазепін індукує власний метаболізм.
Виведення. Після одноразового прийому препарату період напіввиведення незміненого карбамазепіну (Т1/2) становить у середньому приблизно 36 годин, а після повторного застосування препарату – у середньому 16-24 години (внаслідок аутоіндукції ферментів метаболізму) залежно від тривалості лікування. У пацієнтів, які одночасно приймають інші препарати, що індукують ту ж саму ферментну систему печінки (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал), Т1/2 карбамазепіну становить у середньому 9-10 годин.
Середній Т1/2 метаболіту 10,11-епоксиду з плазми крові становить приблизно 6 годин після разового перорального прийому епоксиду. Після одноразового прийому внутрішньо 400 мг карбамазепіну 72 % прийнятої дози виводиться із сечею і 28 % – з калом. Приблизно 2 % прийнятої дози виводиться із сечею у вигляді незміненого карбамазепіну, приблизно 1 % – у вигляді фармакологічно активного 10,11-епоксидного метаболіту, приблизно 30 % у вигляді карбамазепін-10,11-трансдіолу та інших неактивних метаболітів.
Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. Немає даних, які свідчили б про те, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів літнього віку (порівняно з дорослими особами молодого віку).
Пацієнти з порушенями функції нирок або печінки. Даних про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки дотепер немає.
Показання
Епілепсія:
складні або прості парціальні судомні напади (із втратою або без втрати свідомості) із вторинною генералізацією або без неї;
генералізовані тоніко-клонічні судомні напади;
змішані форми судомних нападів.
Лікарський засіб Карбамазепін-ФС можна застосовувати як і у вигляді монотерапії, так і в складі комбінованої терапії.
Лікарський засіб Карбамазепін-ФС зазвичай не ефективний при абсансах (легка форма епілептичного нападу) та міоклонічних нападах (див. розділ «Особливості застосування»).
Гострі маніакальні стани; підтримуюча терапія при біполярних афективних розладах з метою профілактики загострень або для ослаблення клінічних проявів загострення.
Синдром алкогольної абстиненції.
Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова та атипова).
Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.
Протипоказання
Підвищена чутливість до карбамазепіну та окскарбазепіну або до подібних у хімічному відношенні лікарських засобів (наприклад, трициклічних антидепресантів) або до будь-якого іншого компонента препарату;
атріовентрикулярна блокада;
наявність в анамнезі епізодів пригнічення кісткового мозку;
печінкова порфірія (наприклад, гостра інтермітуюча порфірія, змішана порфірія, пізня порфірія шкіри) в анамнезі;
у комбінації з інгібіторами моноаміноксидази (МАО).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) є основним ферментом, який забезпечує утворення активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування з карбамазепіном інгібіторів CYP3A4 або інгібіторів епоксид-гідролази може призвести до підвищення концентрації карбамазепіну у плазмі крові, що, у свою чергу, може спричинити появу побічних реакцій. Відповідно, слід скоригувати дозу карбамазепіну та забезпечити контроль його рівня у плазмі крові.
Сумісне застосування індукторів CYP3A4 може призвести до прискорення метаболізму карбамазепіну і, таким чином, до можливого зниження концентрації карбамазепіну у плазмі крові і зменшення терапевтичного ефекту. Подібним чином припинення прийому індуктора CYP3A4 може знижувати швидкість метаболізму карбамазепіну, що призводить до підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові. Відповідно, може бути необхідно скоригувати дозу карбамазепіну.
Карбамазепін є потужним індуктором CYP3A4 та інших ферментних систем фази І та фази ІІ у печінці, тому може знижувати концентрації інших препаратів у плазмі крові, які переважно метаболізуються CYP3A4 шляхом індукції їхнього метаболізму.
Людська мікросомальна епоксидгідролаза являє собою фермент, відповідальний за утворення 10,11-трансдіолпохідних із карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів людської мікросомальної епоксидгідролази (наприклад, вальпроєвої кислоти) може призвести до підвищення концентрації карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові.
Одночасне застосування карбамазепіну з пероральними антикоагулянтами прямої дії (ривароксабаном, дабігатраном, апіксабаном, едоксабаном) може призвести до зниження концентрації пероральних антикоагулянтів прямої дії в плазмі крові і, таким чином, до підвищення ризику тромбозу. Отже, якщо сумісне застосування необхідне, пацієнти повинні знаходитися під ретельним контролем на предмет появи щодо можливості виникнення ознак та симптомів тромбозу.
Препарати, які можуть підвищити рівень карбамазепіну у плазмі крові.
Оскільки підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові може призвести до появи побічних реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія), тому слід коригувати дозу карбамазепіну і/або контролювати рівень карбамазепіну у плазмі крові при одночасному застосуванні його з нижчезазначеними препаратами.
Аналгетики, протизапальні препарати: декстропропоксифен, ібупрофен.
Андрогени: даназол.
Антибіотики: макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин, тролеандоміцин, джозаміцин, кларитроміцин), ципрофлоксацин.
Антидепресанти: дезипрамін, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, тразодон, вілоксазин.
Протиепілептичні: стирипентол, вігабатрин.
Протигрибкові засоби: азоли (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).
Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або ітраконазолом, можуть бути рекомендовані альтернативні протиепілептичні засоби.
Антигістамінні препарати: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотичні препарати: оланзапін, локсапін, кветіапін.
Протитуберкульозні препарати: ізоніазид.
Противірусні препарати: інгібітори протеази для ВІЛ (ритонавір).
Інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід.
Серцево-судинні препарати: дилтіазем, верапаміл.
Препарати для лікування захворювань ШКТ: циметидин, омепразол.
Міорелаксанти: оксибутинін, дантролен.
Антиагрегантні препарати: тиклопідин.
Інші речовини: грейпфрутовий сік, нікотинамід (у дорослих, тільки у високих дозах).
Препарати, які можуть підвищувати рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові.
Оскільки підвищений рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові може спричинити розвиток побічних реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксію, диплопію), дозування карбамазепіну необхідно відповідно коригувати та/або контролювати рівень препарату у плазмі крові, якщо карбамазепін приймати одночасно з такими препаратами: локсапін, кветіапін, примідон, прогабід, вальпроєва кислота, валноктамід та вальпромід, бриварацетам.
Препарати, які можуть знизити рівень карбамазепіну у плазмі крові.
Може бути необхідною корекція дози карбамазепіну при одночасному застосуванні його з нижчезазначеними препаратами.
Протиепілептичні препарати: фелбамат, метсуксимід, окскарбазепін, фенобарбітал, фенсуксимід, фенітоїн (для уникнення інтоксикації фенітоїном та субтерапевтичних концентрацій карбамазепіну рекомендовано скорегувати концентрацію фенітоїну у плазмі крові до 13 мкг/мл перед початком лікування карбамазепіном), фосфенітоїн, примідон, клоназепам (хоча дані щодо нього суперечливі).
Протипухлинні препарати: цисплатин або доксорубіцин.
Протитуберкульозні препарати: рифампіцин.
Бронходилататори або протиастматичні препарати: теофілін, амінофілін.
Дерматологічні препарати: ізотретиноїн.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами: препарати лікарських трав, які містять звіробій (Hypericum perforatum).
Мефлохін може проявляти антагоністичні властивості щодо протиепілептичного ефекту карбамазепіну. Відповідно дозу карбамазепіну необхідно відкоригувати.
Ізотретиноїн змінює біодоступність і/або кліренс карбамазепіну і карбамазепін-10,11-епоксиду; у цьому випадку потрібне моніторування концентрації карбамазепіну у плазмі крові.
Вплив препарату Карбамазепін-ФС на рівень у плазмі крові одночасно призначених препаратів.
Карбамазепін може знизити концентрацію у плазмі крові або зменшити і навіть повністю нівелювати ефекти деяких препаратів.
Може бути необхідною корекція доз нижченаведених препаратів відповідно до клінічних вимог.
Аналгетики, протизапальні препарати: бупренорфін, метадон, парацетамол (тривале застосування карбамазепіну з парацетамолом (ацетамінофеном) може бути зв’язано з розвитком гепатотоксичності), феназон (антипірин), трамадол.
Антибіотики: доксициклін, рифабутин.
Антикоагулянти: пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабігатран, апіксабан, едоксабан).
Антидепресанти: бупропіон (карбамазепін може знижувати рівень бупропіону в плазмі крові та підвищувати рівень його метаболіту гідроксибупропіону, тим самим зменшуючи клінічну ефективність та безпеку бупропіону), циталопрам, міансерин, нефазодон, сертралін, тразодон, трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін).
Протипоказано призначення карбамазепіну у комбінації з інгібіторами MAO. Застосування інгібіторів MAO слід припинити мінімум за 2 тижні до введення карбамазепіну (а якщо дозволяє клінічна ситуація – навіть раніше).
Протиблювальні: апрепітант.
Протиепілептичні препарати: клобазам, клоназепам, етосуксимід, фелбамат, ламотриджин, еслікарбазепін, окскарбазепін, примідон, тіагабін, топірамат, вальпроєва кислота; зонісамід.
На тлі застосування карбамазепіну рівень фенітоїну у плазмі крові може як підвищуватися, так і знижуватися, а рівень мефенітоїну – підвищуватися (в окремих випадках).
Щоб уникнути інтоксикації фенітоїном та виникнення субтерапевтичних концентрацій карбамазепіну, рекомендована плазмова концентрація фенітоїну не повинна перевищувати 13 мкг/мл до початку терапії карбамазепіном. Є окремі повідомлення про підвищення концентрації мефенітоїну в плазмі крові на тлі прийому карбамазепіну, що у рідкісних випадках може обумовлювати сплутаність свідомості та навіть кому.
Протигрибкові препарати: ітраконазол, вориконазол, кетоназол. Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або інтраконазолом, можуть бути рекомендовані альтернативні протиепілептичні засоби.
Антигельмінтні препарати: празиквантел, альбендазол.
Протипухлинні препарати: іматиніб, циклофосфамід, лапатиніб, темсиролімус.
Нейролептичні препарати: клозапін, галоперидол, бромперидол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипразидон, арипіпразол, паліперидон.
Противірусні препарати: інгібітори протеази для лікування ВІЛ (індинавір, ритонавір, саквінавір).
Анксіолітики: алпразолам, мідазолам.
Бронходилататори або протиастматичні препарати: теофілін.
Контрацептивні препарати: гормональні контрацептиви (слід розглянути можливість застосування альтернативних методів контрацепції).
Серцево-судинні препарати: блокатори кальцієвих каналів (група дигідропіридину – фелодипін, ісрадипін, дигоксин, хінідин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, івабрадин.
Кортикостероїди: (наприклад, преднізолон, дексаметазон).
Засоби, які застосовують для лікування еректильної дисфункції: тадалафіл.
Імунодепресанти: циклоспорин, еверолімус; такролімус, сіролімус.
Тиреоїдні препарати: левотироксин. Припускають, що карбамазепін сприяє виведенню гормонів щитовидної залози та підвищенню потреби у них у пацієнтів з гіпотиреозом. Тому слід перевіряти функцію щитовидної залози у пацієнтів, які отримують замісну терапію, як на початку, так і в кінці лікування карбамазепіном.
При необхідності дозу гормонів щитовидної залози слід скоригувати. Функція щитовидної залози може змінюватися, зокрема у разі одночасного застосування карбамазепіну та інших протисудомних засобів (наприклад, фенобарбіталу).
Взаємодія з іншими препаратами: препарати, що містять естрогени та/або прогестерони (слід розглянути альтернативні методи контрацепції); бупренофін, гестринон, тиболон, тореміфен, міансерин, сертралін.
Комбінації препаратів, які вимагають окремого розгляду.
Одночасне застосування карбамазепіну та леветирацетаму може призвести до посилення токсичності карбамазепіну.
Одночасне застосування карбамазепіну та ізоніазиду може призвести до посилення гепатотоксичності ізоніазиду.
Комбіноване застосування карбамазепіну і препаратів літію або метоклопраміду, а також карбамазепіну і нейролептичних засобів (галоперидолу, тіоридазину) може призвести до підвищення частоти небажаних неврологічних реакцій (у разі останньої комбінації – навіть при терапевтичних концентраціях активних речовин у плазмі крові).
Тому необхідно уважно стежити за клінічними симптомами. Карбамазепін застосовувати не раніше ніж через 8 тижнів після закінчення попереднього лікування нейролептиками. Також слід уникати одночасного лікування. За пацієнтами слід ретельно спостерігати, оскільки можливе виникнення таких нейротоксичних симптомів: нестійка хода, атаксія, горизонтальний ністагм, посилені пропріоцептивні м’язові рефлекси, м’язові судоми (фасцикуляції).
Згідно з літературними даними, додавання карбамазепіну до поточної терапії нейролептичними засобами може збільшувати ризик злоякісного нейролептичного синдрому або синдрому Стівенса-Джонсона.
Одночасне застосування карбамазепіну з деякими діуретичними засобами (наприклад, гідрохлоротіазидом, фуросемідом) може призвести до симптоматичної гіпонатріємії.
Карбамазепін може протидіяти ефектам недеполяризуючих м’язових релаксантів (наприклад, панкуронію). Може виникнути необхідність підвищення доз цих препаратів, а пацієнти потребують ретельного моніторингу через можливість швидшого, ніж очікується, завершення нейром’язової блокади. Карбамазепін, як і інші психотропні засоби, може знижувати переносимість алкоголю. У зв’язку з цим пацієнтам рекомендується відмовитися від вживання алкоголю.
Одночасне застосування карбамазепіну з пероральними антикоагулянтами прямої дії (ривароксабаном, дабігатраном, апіксабаном, едоксабаном) може призвести до зниження концентрації пероральних антикоагулянтів прямої дії в плазмі крові і, таким чином, до підвищення ризику тромбозу. Отже, якщо сумісне застосування є необхідним, пацієнти мають знаходитись під ретельним контролем щодо появи симптомів тромбозу.
Протипоказана взаємодія.
Оскільки карбамазепін має структурну схожість із трициклічними антидепресантами, його протипоказано застосовувати у комбінації з інгібіторами МАО; перед початком застосування карбамазепіну інгібітори МАО потрібно відмінити як мінімум за 2 тижні або, якщо дозволяє клінічна ситуація, навіть за більший термін.
Вплив на серологічні дослідження.
Карбамазепін може дати хибнопозитивний результат ВЕРХ-аналізу для визначення концентрації перфеназину.
Карбамазепін і 10,11-епоксид можуть дати хибнопозитивний результат імунологічного аналізу за методикою поляризованої флюоресценції для визначення концентрації трициклічних антидепресантів.
Особливості щодо застосування
Загальні.
Карбамазепін слід застосовувати тільки за умови забезпечення медичного нагляду і лише після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, а також при забезпеченні уважного і регулярного моніторингу пацієнтів, в анамнезі яких є відомості про захворювання серця, печінки, нирок, порушення метаболізму натрію, побічні гематологічні реакції на інші лікарські засоби або про відміну лікування, яке проводилося раніше карбамазепіном.
Рекомендується проведення загального аналізу сечі та визначення рівня азоту сечовини в крові на початку і з певною періодичністю під час терапії.
Карбамазепін проявляє легку антихолінергічну активність, тому пацієнтів із підвищеним внутрішньоочним тиском слід попередити та проконсультувати щодо можливих факторів ризику.
Слід пам’ятати про можливу активацію прихованих психозів, а щодо пацієнтів літнього віку – про можливу активацію сплутаності свідомості та тривожне збудження.
Карбамазепін зазвичай неефективний при абсансах (малих епілептичних нападах) та міоклонічних нападах. Окремі випадки свідчать про те, що посилення нападів можливе у пацієнтів з атиповими абсансами.
Гематологічні ефекти. Із застосуванням карбамазепіну пов’язують розвиток агранулоцитозу та апластичної анемії. Однак у зв’язку з тим, що такі стани виникають дуже рідко, важко оцінити значущість ризику. Відомо, що сумарний ризик розвитку агранулоцитозу у загальній популяції, яка не отримувала лікування карбамазепіном, досягав 4,7 випадки на 1 млн населення на рік, а апластичної анемії – 2 випадки на 1 млн населення на рік.
Пацієнти повинні бути проінформовані про ранні ознаки токсичності, властиві можливим гематологічним порушенням, а також про симптоми з боку шкірних покривів і печінки та попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі появи таких небажаних реакцій, як пропасниця, біль у горлі, пахова інфекція, висипання, виразки у порожнині рота, безпричинне виникнення синців, геморагій у вигляді петехій або пурпури.
Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів значно знижується під час терапії, стан пацієнта підлягає ретельному моніторингу, потрібно здійснювати постійний загальний аналіз крові пацієнта. Лікування карбамазепіном необхідно припинити, якщо у пацієнта розвивається лейкопенія, яка є серйозною, прогресуючою або супроводжується клінічними проявами, наприклад гарячкою або болем у горлі. Якщо виявлено ознаки значного пригнічення кісткового мозку, карбамазепін потрібно відмінити.
Під час застосування карбамазепіну з різною частотою відзначається скороминуще або стійке зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів. Однак у більшості випадків ці побічні явища минущі і зазвичай не є провісниками початку апластичної анемії або агранулоцитозу. Однак перед початком лікування, а також періодично у процесі лікування слід проводити клінічний аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів і, можливо, ретикулоцитів, а також визначати рівень заліза у сироватці крові.
Серйозні дерматологічні реакції.
Серйозні дерматологічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД) або синдром Лайєлла, або токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), при застосуванні карбамазепіну виникають дуже рідко. Пацієнти із серйозними дерматологічними реакціями можуть потребувати госпіталізації, оскільки ці стани можуть загрожувати життю і мати летальний наслідок. Більшість випадків розвитку синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла відзначаються протягом перших кількох місяців лікування карбамазепіном. Повідомлялося, що за оцінками, ці дерматологічні реакції виникають у 1-6 із 10000 нових пацієнтів у країнах із населенням переважно європеоїдної раси. Однак у деяких азіатських країнах ризик може підвищуватися приблизно у 10 разів. При розвитку ознак і симптомів, які свідчать про серйозні дерматологічні реакції (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона або синдром Лайєлла), прийом карбамазепіну слід негайно припинити і призначити альтернативну терапію.
Фармакогеноміка.
З’являється все більше свідчень про вплив різних алелів HLA на схильність пацієнта до виникнення побічних реакцій, пов’язаних з імунною системою.
Зв’язок з (HLA)-B*1502.
Ретроспективні дослідження у пацієнтів-китайців етнічної групи Хан продемонстрували виражену кореляцію між шкірними реакціями синдрому Стівенса-Джонсона або синдромом Лайєлла, пов’язаними з карбамазепіном, та наявністю у цих пацієнтів людського лейкоцитарного антигену (HLA) алеля (HLA)-B*1502. Поширеність цього алелю HLA-B*1502 варіюється від 2 до 12 % у пацієнтів-китайців етнічної групи Хан та становить приблизно 8 % у Тайланді. Більша частота повідомлень про розвиток ССД (швидше рідко, ніж дуже рідко) характерна для деяких країн Азії (наприклад, Тайвань, Малайзія та Філіппіни), де серед населення превалює алель (HLA)-B*1502.
Кількість носіїв цього алеля серед населення Азії становить понад 15 % на Філіппінах та деяких популяціях Малайзії. Поширеність до 2 % та 6 % відповідно була зареєстрована у Кореї та Індії.
Поширення алеля (HLA)-В*1502 є незначним серед європейських, африканських народів, серед корінного населення Америки та латиноамериканського населення (< 1 %).
Поширеність алеля, зазначена у цьому документі, являє собою відсоток хромосом у визначених популяціях, які мають відповідний алель. Таким чином, відсоток пацієнтів, які мають копію алелю принаймні з однією з двох його хромосом (тобто «частота носійства»), майже вдвічі перевищує поширеність алеля. Тому відсоток пацієнтів, які можуть піддаватись ризику, майже вдвічі перевищує поширеність алеля.
У пацієнтів, які генетично належать до групи ризику, перед початком лікування карбамазепіном слід провести тестування на наявність алеля (HLA)-B*1502.
Якщо аналіз пацієнта на наявність алеля (HLA)-B*1502 дає позитивний результат, то лікування карбамазепіном розпочинати не слід, якщо тільки переваги такого лікування не перевищують ризики. При оцінці ризику слід пам’ятати, що алель HLA-B*1502 також є фактором ризику для інших протиепілептичних препаратів.
Пацієнти, які пройшли обстеження та отримали негативний результат щодо (HLA)-B*1502, мають низький рівень розвитку синдрому Стівенса-Джонсона, хоча дуже рідко такі реакції можуть ще зустрічатися.
Встановлено, що виявлення пацієнтів із наявністю алеля HLA-B*1502 та відмова від застосування карбамазепіну у таких пацієнтів етнічної групи Хан знижує частоту випадків, обумовлених карбамазепіном.
На даний час через відсутність даних точно невідомо, чи всі особи південно-східного азійського походження мають такий ризик.
Алель (HLA)-B*1502 може бути фактором ризику розвитку синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла у пацієнтів-китайців, які отримують інші протиепілептичні засоби, що можуть бути пов’язані із виникненням таких синдромів. Таким чином, слід уникати застосування інших препаратів, що можуть бути пов’язані з виникненням синдрому Стівенса-Джонсона або синдромом Лайєлла, у пацієнтів, які мають алель (HLA)-B*1502, якщо можна застосовувати іншу, альтернативну терапію. Зазвичай не рекомендується проводити генетичний скринінг пацієнтів серед національностей із низьким коефіцієнтом алеля (HLA)-B*1502, а також у осіб, які вже отримують Карбамазепін-ФС, оскільки ризик виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла значно обмежений першими кількома місяцями, незалежно від присутності у генах пацієнта алеля (HLA)-B*1502.
Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти відповідний клінічний нагляд, оскільки у багатьох носіїв (HLA)-B*1502 не виникає ССД/ТЕН, у той час як у інших пацієнтів без генетичних факторів ризику ССД/ТЕН може розвиватися з інших причин. Ситуація подібна для носіїв алеля (HLA)-A*3101, які отримують лікування карбамазепіном. У цих пацієнтів не обов’язково виникють ССД/ТЕН, DRESS, AGEP або макулопапульозні висипання. Тим не менш, у пацієнтів без алелю HLA-A*3101 серйозні побічні реакції з боку шкіри можуть виникати з інших причин. До теперішнього часу не проводилось досліджень щодо того, наскільки інші чинники (такі як дози, дотримання режиму, супутні препарати та супутні захворювання) сприяють розвитку вказаних серйозних дерматологічних реакцій.
У пацієнтів європеоїдної раси зв’язок між алелем (HLA)-B*1502 та виникненням синдрому Стівенса-Джонсона відсутній.
Зв’язок з (HLA)-А*3101.
Лейкоцитарний антиген людини (HLA)-А*3101 може бути фактором ризику розвитку побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдрому Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, макулопапульозні висипання. Тому при виявленні наявності алеля (HLA)-А*3101 слід утриматись від застосування препарату.
Відомо, що дані ретроспективного аналізу у пацієнтів японської національності і жителів Північної Європи продемонстрували зв’язок між тяжкими ураженнями шкіри (синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами, гострий генералізований екзантематозний пустульоз і макулопапульозні висипання) у носіїв алеля (HLA)-А*3101 гена людського лейкоцитарного антигена (HLA) та застосуванням карбамазепіну.
Поширеність цього алеля може відрізнятися у різних етнічних груп: приблизно 2-5 % у населення Європи, приблизно 10 % – у японців. Поширеність алеля становить менше 5 % у населення Австралії, Азії, Африки та Північної Америки. Для населення Західної Європи поширеність алеля (HLA)-A*3101 оцінюється приблизно до 6,7 % залежно від географічного регіону. Винятки становлять від 5 % до 12 %. Поширеність більше 15 % встановлена у деяких етнічних груп Південної Америки (Аргентина та Бразилія), корінних жителів Північної Америки (племена Навахо й Сіокс, у Мексиці – Санора Сері), Південної Індії (Таміл Наду).
Поширеність алеля, зазначена у цьому документі, являє собою відсоток хромосом у визначених популяціях, які мають відповідний алель. Таким чином, відсоток пацієнтів, які мають копію алеля принаймні з однією з двох його хромосом (тобто «частота носійства»), майже вдвічі перевищує поширеність алеля. Тому відсоток пацієнтів, які можуть піддаватись ризику, майже вдвічі перевищує поширеність алеля.
Перед початком лікування карбамазепіном у можливих носіїв алеля (HLA)-A*3101 (наприклад, пацієнтам японської національності, європеоїдам, корінним жителям Америки, латиноамериканцям, народам півдня Індії та арабам) рекомендується проводити скринінг по даному алелю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосовувати препарат носіям даного алелю слід тільки в тому випадку, якщо користь від терапії перевищує можливий ризик. Скринінг по алелю (HLA)-A*3101 загалом не вимагається у пацієнтів, які вже отримували карбамазепін протягом тривалого періоду, оскільки ССД/ТЕН, AGEP, DRESS та макулопапульозні висипання зазвичай спостерігаються лише протягом перших кількох місяців терапії.
Обмеження генетичного скринінгу.
Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти відповідний клінічний нагляд та управління лікування пацієнтів.
Роль інших можливих факторів, таких як дозування протиепілептичного засобу, дотримання режиму терапії, супутня терапія, вплив інших захворювань у виникненні цих тяжких побічних реакцій з боку шкіри та моніторинг шкірних порушень не вивчалися.
Інші дерматологічні реакції. Можливий розвиток скороминучих та таких, що не загрожують здоров’ю, легких дерматологічних реакцій, наприклад ізольована макулярна або макулопапульозна екзантема. Зазвичай ці реакції минають протягом кількох днів або тижнів, навіть при продовженні лікування або після зниження дози препарату. Оскільки ранні ознаки більш серйозних дерматологічних реакцій може бути складно відрізнити від легких скороминучих реакцій, пацієнт у цей час повинен перебувати під ретельним наглядом лікаря, щоб негайно припинити застосування препарату, якщо з його продовженням реакція погіршиться.
Наявність у пацієнта алеля (HLA)-А*3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій з боку шкіри на карбамазепін, таких як синдром гіперчутливості до протисудомних препаратів або незначні висипання (макулопапульозні висипання). Однак не було встановлено, що наявність у пацієнта алеля (HLA)-B*1502 може бути фактором ризику виникнення у нього вищезазначених шкірних реакцій.
Гіперчутливість. Карбамазепін може спровокувати розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), множинні реакції гіперчутливості повільного типу з гарячкою, висипанням, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією, зміненими показниками функції печінки та синдромом зникнення жовчних протоків (включаючи руйнування та зникнення внутрішньожовчних протоків), які можуть проявляться у різних комбінаціях.
Також можливий вплив на інші органи (легені, нирки, підшлункову залозу, міокард, товсту кишку). Наявність у пацієнта алеля (HLA)-А* 3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій на карбамазепін з боку шкіри, таких як синдром гіперчутливості до протисудомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання).
Пацієнтів з реакціями гіперчутливості на карбамазепін потрібно проінформувати про те, що приблизно 25-30 % таких пацієнтів також можуть мати реакції гіперчутливості на окскарбазепін.
При застосуванні карбамазепіну та ароматичних протиепілептичних препаратів (наприклад, фенітоїну, примідону та фенобарбіталу) можливий розвиток перехресної гіперчутливості.
Загалом при появі ознак та симптомів, що вказують на гіперчутливість, застосування карбамазепіну слід негайно припинити.
Напади. Оскільки карбамазепін може викликати або посилювати абсанси, карбамазепін слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі змішаними нападами, які включають абсанси (типові або нетипові). За таких обставин препарат може провокувати напади. У разі провокування нападів застосування карбамазепіну слід негайно припинити.
Підвищення частоти нападів можливе під час переходу від пероральних форм препарату до супозиторіїв.
Функція печінки. Упродовж терапії препаратом необхідно проводити оцінку функції печінки на початковому рівні та періодичні оцінки цієї функції протягом терапії, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі та у пацієнтів літнього віку. При загостренні порушень функції печінки або при проявах активної фази захворювання печінки карбамазепін слід негайно відмінити.
Функція нирок. Перед початком лікування карбамазепіном і періодично у процесі терапії рекомендується проводити оцінку функції нирок та визначення рівня азоту сечовини крові.
Гіпонатріємія. Відомі випадки розвитку гіпонатріємії при застосуванні карбамазепіну. У пацієнтів з існуючими порушеннями нирок або у пацієнтів із супутнім застосуванням лікарських засобів, що знижують рівень натрію (наприклад, діуретики, лікарські засоби, що асоціюються з неадекватною секрецією антидіуретичного гормону), перед початком
