Інструкція Кловаск 75 мг/75 мг капсули №28
Склад
діючі речовини: кислота ацетилсаліцилова, клопідогрель (acetylsalicylic acid, clopidogrel);
1 капсула містить кислоти ацетилсаліцилової 75 мг та клопідогрелю (у вигляді клопідогрелю гідросульфату) 75 мг;
допоміжні речовини:
для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), кислота лимонна безводна;
для таблеток клопідогрелю: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, тальк, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид (Е 172), олія рицинова гідрогенізована;
капсула (корпус та кришечка): желатин, вода, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма
Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі, тверді желатинові капсули білого або майже білого кольору, які містять одну таблетку ацетилсаліцилової кислоти, вкриту плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору та дві таблетки клопідогрелю, вкриті плівковою оболонкою, жовто-коричневого кольору.
Фармакотерапевтична група
Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину. Комбінації. Код АТХ B01A C30.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Клопідогрель належить до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, повинен відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y12 на поверхні тромбоциту та подальшу активацію комплексу глікопротеїну ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Завдяки необоротному характеру зв’язування тромбоцити, які вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом усього свого життя (приблизно 7–10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, яку викликають інші, крім АДФ, агоністи, також інгібується шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, який вивільняється.
Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450, а деякі з них є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів відбувається відповідне пригнічення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти
Повторне застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу значною мірою пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з першого дня застосування; такий ефект поступово збільшувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану на 3–7-й день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів, що спостерігався на тлі дози 75 мг на добу, становив від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово поверталися до вихідного рівня загалом протягом 5 днів.
Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом необоротного пригнічення простагландинів циклооксигенази і, таким чином, пригнічує утворення тромбоксану А2, який викликає агрегацію тромбоцитів та вазоконстрикцію. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.
Фармакокінетика.
Ацетилсаліцилова кислота
Абсорбція
Ацетилсаліцилова кислота після абсорбції шляхом гідролізу перетворюється на саліцилову кислоту. Піковий рівень саліцилової кислоти у плазмі крові досягається протягом 1 години після застосування. Таким чином, рівень ацетилсаліцилової кислоти в плазмі крові знаходиться поза межею визначення через 1,5–3 години після застосування лікарського засобу.
Розподіл
Ацетилсаліцилова кислота погано зв’язується з білками плазми крові, вона має низький рівень розподілу (10 л). Її метаболіт, саліцилова кислота, швидко зв’язується з білками плазми крові, але зв’язування залежить від концентрації (нелінійне). При низьких концентраціях (< 100 мкг/мл) приблизно 90 % саліцилової кислоти зв’язується з альбуміном. Саліцилова кислота легко проникає в усі тканини та рідини організму, у тому числі центральну нервову систему, грудне молоко та тканини плода.
Метаболізм та виведення
Ацетилсаліцилова кислота швидко перетворюється шляхом гідролізу у саліцилову кислоту, період напіввиведення якої при дозах ацетилсаліцилової кислоти 75–100 мг становить 0,3–0,4 години. Саліцилова кислота здебільшого кон’югує в печінці, де утворюється саліцилуринова кислота, феноловий глюкуронід, ациловий глюкуронід та ряд вторинних метаболітів. Період плазмового напіввиведення саліцилової кислоти у складі лікарського засобу КЛОВАСК становить приблизно 2 години. Метаболізм саліцилатів є насиченим, загальний кліренс організму знижується у разі високих сироваткових концентрацій через обмежену здатність печінки утворювати як саліцилуринову кислоту, так і феноловий глюкуронід. У разі застосування токсичних доз (10–20 г) період напіввиведення з плазми крові може перевищувати 20 годин. У разі застосування високих доз ацетилсаліцилової кислоти виведення саліцилової кислоти підпорядковується кінетиці нульового порядку (тобто швидкість виведення є постійною відносно концентрації у плазмі крові), при цьому фактичний період напіввиведення становить 6 годин і більше. Ниркова екскреція незміненої активної речовини залежить від рН сечі. Оскільки значення рН сечі перевищує 6,5, нирковий кліренс вільного саліцилату збільшується з 5 до 80 %. Після застосування терапевтичних доз приблизно 10 % спостерігається в сечі у формі саліцилової кислоти, 75 % у формі саліцилуринової кислоти, 10 % у формі фенолового та 5 % у формі ацилового глюкуроніду саліцилової кислоти.
З огляду на фармакокінетичні та метаболічні характеристики обох сполук виникнення клінічно значимої фармакокінетичної взаємодії малоймовірне.
Клопідогрель
Всмоктування
Після одноразового та повторного перорального застосування дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Середня пікова концентрація клопідогрелю в незміненій формі у плазмі крові (приблизно 2,2–2,5 нг/мл після одноразового перорального застосування дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хвилин після застосування. Абсорбція становить не менше 50 % згідно з кількістю метаболітів клопідогрелю, що виділяються із сечею.
Розподіл
In vitro клопідогрель та основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з протеїнами плазми крові людини (98 % та 94 % відповідно). Зв’язок є ненасичуваним іn vitro в широкому діапазоні концентрацій.
Метаболізм
Клопідогрель активно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo метаболізм клопідогрелю відбувається двома основними метаболічними шляхами: перший – за допомогою естерази з подальшим гідролізом у неактивний метаболіт, який є похідним карбоксильної кислоти (85 % циркулюючих метаболітів), другий – за допомогою різних цитохромів Р450. Спочатку у ході метаболізму клопідогрелю утворюється проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. В результаті подальшого метаболізму проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю формується активний метаболіт, тіольна похідна клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях проходження опосередкований ізоферментами CYРЗА4, CYP2С19, CYP1А2 та CYP2В6. Активний тіольний метаболіт, який було виділено in vitro, швидко та необоротно зв’язується з тромбоцитарними рецепторами, подавляючи таким чином агрегацію тромбоцитів.
Після одноразового застосування клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг показник Cmax активного метаболіту у 2 рази вищий, ніж після застосування препарату у підтримуючій дозі 75 мг протягом 4 днів. Cmax досягається приблизно через 30–60 хвилин після застосування лікарського засобу.
Виведення
Протягом 120 годин після перорального застосування людиною 14С-міченого клопідогрелю приблизно 50 % виділялось із сечею і приблизно 46 % – з калом. Після одноразового перорального застосування дози 75 мг період напіввиведення становив приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту становив 8 годин після одноразового або повторного застосування.
Фармакогенетика
Клопідогрель активують декілька поліморфних ізоферментів CYP450. CYP2С19 бере участь в утворені як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. За даними кількісного визначення агрегації тромбоцитів ex vivo фармакокінетичні показники та антитромботична дія активного метаболіту клопідогрелю відрізняються відповідно до генотипу CYP2С19.
CYP2С19*1 алель відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі CYP2С19*2 та CYP2С19*3 відповідають зниженому метаболізму. На рахунок алелей CYP2С19*2 та CYP2С19*3 відносять 85 % алелей зниженої функції у жителів Кавказу та 99 % – в уродженців Азії. До інших алелей, пов’язаних зі зниженим метаболізмом, належать CYP2С19*4, *5, *6, *7 та *8, але в загальній популяції вони зустрічаються менш часто.
Пацієнт зі зниженим метаболізмом має дві функціональні алелі, як визначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи із повільним метаболізмом CYP2С19 зустрічаються приблизно у 2 % представників європеоїдної раси, 4 % – негроїдної раси і 14 % китайців. Зараз існують тести для визначення генотипу CYP2С19 пацієнта.
Особливі групи пацієнтів
Відомості щодо фармакокінетичних параметрів активного метаболіту клопідогрелю в цих групах пацієнтів відсутні.
Ниркова недостатність
Після повторного застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким нирковим захворюванням (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було меншим (25 %), ніж у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було аналогічним з часом кровотечі, що спостерігалося у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. До того ж клінічна переносимість була задовільною в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після повторного застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу протягом 10 днів пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було аналогічним з тим, що спостерігалося у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі у двох групах також було аналогічним.
Расова приналежність
Переважання алелей CYP2С19, які призводять до помірного або вираженого зниження CYP2С19-опосередкованого метаболізму, залежить від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). В літературі є обмежені дані щодо пацієнтів азійського походження, які дають можливість оцінити клінічне значення визначення генотипу CYP2С19 для клінічних наслідків лікування.
Показання
Вторинна профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих, які вже приймають клопідогрель та ацетилсаліцилову кислоту.
КЛОВАСК – комбінований лікарський засіб фіксованих доз для продовження терапії у разі:
гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ), у тому числі у пацієнтів, яким було проведено стентування під час черезшкірного коронарного втручання;
гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які отримують медикаментозне лікування, та за можливості проведення тромболізису.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючих речовин або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу;
тяжка печінкова недостатність;
гостра патологічна кровотеча, така як кровотеча з пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив;
підвищена чутливість до нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), бронхіальна астма, риніт, назальні поліпи. Мастоцитоз, коли застосування ацетилсаліцилової кислоти може викликати тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи циркуляторний шок з припливами крові, артеріальну гіпотензію, тахікардію і блювання);
тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
гострі пептичні виразки;
геморагічний діатез;
серцева недостатність тяжкого ступеня;
одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та метотрексату у дозах 15 мг/тиждень і більше (у зв’язку з підвищенням гематологічної токсичності метотрексату відбувається зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми крові);
ІІІ триместр вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Лікарські засоби, що пов’язані з ризиком кровотеч
Існує підвищений ризик кровотечі через потенційний адитивний синергізм. Слід з обережністю призначати лікарські засоби, одночасне застосування яких пов’язано з ризиком кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Пероральні антикоагулянти
Не рекомендується одночасне застосування лікарського засобу КЛОВАСК з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча призначення клопідогрелю у дозі 75 мг/добу у пацієнтів, які отримували довгострокову терапію варфарином, не змінювало фармакокінетику S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), одночасне застосування клопідогрелю і варфарину збільшує ризик виникнення кровотеч через незалежний вплив цих препаратів на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа
Лікарський засіб КЛОВАСК слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа (див. розділ «Особливості застосування»).
Гепарин
У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, клопідогрель не вимагав зміни дози гепарину та не змінював вплив гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічувальну дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Між лікарським засобом КЛОВАСК та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може підвищувати ризик розвитку кровотеч. Отже, одночасне застосування вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).
Тромболітики
Безпека супутнього застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів та гепаринів вивчалась у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалась у разі одночасного застосування тромболітичних засобів і гепарину з ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Побічні реакції»). Безпека одночасного застосування комбінації ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель та інших тромболітичних засобів офіційно не встановлена, така комбінація потребує обережності (див. розділ «Побічні реакції»).
НПЗЗ
Під час клінічного дослідження, що проводилося за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало приховані втрати крові через шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Отже, одночасне застосування з НПЗЗ, у тому числі з інгібіторами ЦОГ-2, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні високих доз саліцилатів із НПЗЗ (через взаємопосилювальний ефект) підвищується ризик виникнення виразок і шлунково-кишкових кровотеч.
Експериментальні дані свідчать, що ібупрофен може пригнічувати дію низьких доз ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, коли вони застосовуються одночасно. В одному дослідженні, коли разову дозу ібупрофену 400 мг застосовували протягом 8 годин до або протягом 30 хвилин після застосування дози ацетилсаліцилової кислоти зі швидким вивільненням (81 мг), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на утворення тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте обмеження цих даних, а також статистична недостовірність щодо екстраполяції даних, отриманих ex vivo, на клінічні випадки свідчать про те, що не можна зробити однозначних висновків щодо регулярного застосування ібупрофену; у разі ситуативного застосування ібупрофену виникнення клінічно значимого ефекту малоймовірне.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)
СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч, тому застосовувати СІЗЗС одночасно з клопідогрелем слід з обережністю.
Метамізол
При одночасному застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою метамізол може зменшувати вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. У зв’язку із цим таку комбінацію слід призначати з обережністю пацієнтам, які приймають низькі дози ацетилсаліцилової кислоти з метою досягнення кардіопротективного ефекту.
Інші лікарські засоби, що застосовуються разом з клопідогрелем
Індуктори CYP2С19
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний метаболіт відбувається частково за допомогою CYP2С19, застосування лікарських засобів, які пригнічують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість такої взаємодії не визначена.
Рифампіцин – потужний індуктор CYP2С19, що призводить як до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до пригнічення тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як потужний захід, рекомендується уникати спільного застосування потужних індукторів CYP2С19 (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори CYP2С19
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний метаболіт відбувається частково за допомогою CYP2С19, застосування лікарських засобів, що інгібують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зменшення рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість такої взаємодії не визначена. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які сильно або помірно пригнічують активність CYP2С19 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
До лікарських засобів, що належать до сильних або помірних інгібіторів CYP2С19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.
Інгібітори протонної помпи
Застосування омепразолу 80 мг 1 раз на добу, який призначався або у той же час, що і клопідогрель, або з інтервалом у 12 годин між застосуванням цих двох препаратів, зменшувало експозицію активного метаболіту на 45 % (після застосування навантажувальної дози) і на 40 % (на фоні застосування підтримуючої дози). Це зниження експозиції супроводжувалося зменшенням інгібування агрегації тромбоцитів на 39 % (після застосування навантажувальної дози) і на 21 % (на фоні застосування підтримуючої дози). Очікується, що езомепразол буде вступати з клопідогрелем у подібну взаємодію.
В обсерваційних та клінічних дослідженнях отримано суперечливі дані щодо клінічної значущості цієї фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії для ризику розвитку серйозних серцево-судинних подій. Як запобіжний захід одночасного застосування омепразолу або езомепразолу рекомендується уникати (див. розділ «Особливості застосування»).
При застосуванні пантопразолу або лансопразолу спостерігалося менш виражене зменшення експозиції метаболіту клопідогрелю.
На фоні одночасного лікування пантопразолом 80 мг 1 раз на добу плазмові концентрації активного метаболіту зменшувалися на 20 % (після застосування навантажувальної дози) і на 14 % (на фоні застосування підтримуючої дози). Це супроводжувалося зниженням інгібування агрегації тромбоцитів на 15 % і на 11 % відповідно. Ці результати вказують на те, що клопідогрель можна застосовувати разом із пантопразолом.
Наразі відсутні доказові дані на користь того, що інші лікарські засоби, які знижують кислотність шлункового соку, наприклад, блокатори гістамінових рецепторів Н2 (крім циметидину, що є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Бустерна антиретровірусна терапія
У пацієнтів з ВІЛ, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), існує високий ризик виникнення судинних подій.
Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних є невизначеною, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після де обструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру може бути знижене середнє інгібування тромбоцитів.
Таким чином, слід відмовлятися від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.
Інші лікарські засоби
Не спостерігалося клінічно значимої фармакодинамічної взаємодії під час одночасного застосування клопідогрелю та атенололу, ніфедипіну або атенололу та ніфедипіну. Більше того, одночасне застосування фенобарбіталу або естрогену не має суттєвого впливу на фармакодинамічну активність клопідогрелю.
Фармакокінетичні показники дигоксину або теофіліну не змінювались у разі їх одночасного застосування з клопідогрелем. Антацидні засоби не зменшували абсорбцію клопідогрелю.
Дані, одержані в ході досліджень з мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелю може пригнічувати активність цитохрому Р4502С9. Це потенційно може призводити до підвищення у плазмі крові концентрації деяких лікарських засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також НПЗЗ, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р4502С9. Дані дослідження САРRIE свідчать про те, що одночасне застосовування фенітоїну та толбутаміду з клопідогрелем є безпечним.
Лікарські засоби, субстратом яких є CYP2C8
Під час дослідження на здорових добровольцях призначення клопідогрелю призвело до підвищення вивільнення репаглініду. Дослідження in vitro показали підвищення експозиції репаглініду за рахунок пригнічення CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. Через ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, слід з обережністю призначати одночасно клопідогрель і лікарські засоби, які у першу чергу виводяться за рахунок метаболізму CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел) (див. розділ «Особливості застосування»).
Розувастатин
Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію розувастатину у пацієнтів в 1,4 рази (AUC) без впливу на Сmax після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг.
Інші лікарські засоби, що застосовуються одночасно з ацетилсаліциловою кислотою
Урикозуричні засоби (бензопромарон, пробенецид, сульфінпіразон) слід застосовувати з обережністю, оскільки ацетилсаліцилова кислота може знижувати ефективність урикозуричних засобів шляхом конкурентного виведення сечової кислоти.
Метотрексат
Через наявність у складі лікарського засобу КЛОВАСК ацетилсаліцилової кислоти одночасне застосування метотрексату у дозах понад 20 мг/тиждень вимагає обережності у зв’язку з можливістю пригнічення ниркового кліренсу метотрексату, що може призвести до мієлотоксичності.
Тенофовір
Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та НПЗЗ може збільшити ризик виникнення ниркової недостатності.
Вальпроєва кислота
Одночасне застосування саліцилатів і вальпроєвої кислоти може привести до зниження зв’язування останньої з білками та інгібування її метаболізму, що призводить до підвищення рівнів загальної та вільної вальпроєвої кислоти в сироватці крові. При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою ацетилсаліцилова кислота витісняє її зі зв’язку із протеїнами плазми, підвищуючи токсичність останньої.
Вакцина проти вітряної віспи
Не рекомендовано призначати пацієнтам саліцилати протягом шести тижнів після вакцинації проти вітряної віспи. Випадки синдрому Рея виникали після призначення саліцилатів під час захворювання на вітряну віспу.
Ацетазоламід
Рекомендовано з обережністю застосовувати саліцилати одночасно з ацетазоламідом у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення метаболічного ацидозу.
При одночасному застосуванні високих доз ацетилсаліцилової кислоти та антидіабетичних препаратів із групи похідних сульфонілсечовини посилюється гіпоглікемічний ефект останніх за рахунок витіснення сульфонілсечовини, зв’язаної з протеїнами плазми, ацетилсаліциловою кислотою.
При одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти з дигоксином концентрація останнього в плазмі крові підвищується внаслідок зниження ниркової екскреції.
Системні глюкокортикоїди (включаючи гідрокортизон, який застосовують для замісної терапії при хворобі Аддісона) знижують рівень саліцилатів у крові та підвищують ризик передозування.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) у комбінації з високими дозами ацетилсаліцилової кислоти спричиняють зниження клубочкової фільтрації внаслідок інгібування вазодилататорного ефекту простагландинів та зниження антигіпертензивного ефекту.
Нікорандил
У пацієнтів, які одночасно застосовують нікорандил і НПЗЗ, зокрема ацетилсаліцилову кислоту і лізину ацетилсаліцилат, існує підвищений ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як шлунково-кишкові виразки, перфорація та кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші види взаємодій з ацетилсаліциловою кислотою
Повідомлялося також про випадки взаємодії з такими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно з ацетилсаліциловою кислотою у більш високих (протизапальних) дозах: інгібітори АПФ, ацетазоламід, протисудомні засоби (фенітоїн та вальпроєва кислота), бета-блокатори, діуретики та пероральні гіпоглікемічні засоби.
Алкоголь
Алкоголь сприяє пошкодженню слизової оболонки ШКТ і пролонгує час кровотечі внаслідок синергізму ацетилсаліцилової кислоти і алкоголю. Пацієнтам слід повідомити про ризик пошкодження оболонки ШКТ і кровотечі при одночасному застосуванні лікарського засобу з алкоголем, особливо якщо вживання алкоголю є хронічним чи значним (див. розділ «Особливості застосування»).
Діуретичні засоби в комбінації з високими дозами ацетилсаліцилової кислоти знижують клубочкову фільтрацію завдяки зниженню синтезу простагландинів у нирках.
Інші види взаємодії з клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою
Більше ніж 30000 пацієнтів брали участь у клінічних випробуваннях комбінації клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою у підтримуючих дозах, які не перевищували 325 мг, і отримували різноманітні супутні лікарські засоби, у тому числі діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, холестеринзнижуючі засоби, коронарні вазодилатори, протидіабетичні препарати (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа, без ознак клінічно значимої несприятливої взаємодії.
Окрім інформації щодо взаємодії з окремими лікарськими засобами, яку наведено вище, даних про взаємодію комбінації ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель з деякими широко застосовуваними лікарськими засобами, що призначаються пацієнтам з атеротромботичною хворобою, немає, оскільки дослідження не проводилися.
Як і з іншими пероральними інгібіторами P2Y12, спільне введення агоністів опіоїдів може затримувати та зменшувати абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість невідома. Слід розглянути доцільність застосування парентерального антитромботичного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного ведення морфіну або інших агоністів опіоїдів.
Особливості щодо застосування
Кровотечі та гематологічні розлади
У зв’язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій при появі в ході лікування клінічних симптомів, що асоціюються з виникненням кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові та/або провести контроль інших відповідних показників (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки лікарський засіб КЛОВАСК є антитромботичним препаратом, до складу якого входять дві діючі речовини, його слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов’язаний з травмами, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами, а також у разі застосування в комбінованій терапії з іншими НПЗЗ, у тому числі з інгібіторами ЦОГ-2, гепарином, інгібіторами глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа, СІЗЗС, потужними індукторами CYP2C19, тромболітиками або іншими лікарськими засобами, які підвищують ризик розвитку кровотечі, такими як пентоксифілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнтів з метою виявлення будь-яких ознак кровотечі, у тому числі прихованої, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур або хірургічного втручання. Не рекомендується одночасне застосування лікарського засобу КЛОВАСК з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Перед будь-якою запланованою операцією, а також перед початком застосування будь-якого нового лікарського засобу, пацієнти повинні повідомляти лікарів, у тому числі стоматологів, про прийом лікарського засобу КЛОВАСК. У разі передбаченої планової операції, потрібно переглянути необхідність застосування подвійної антитромбоцитарної терапії на користь застосування одного антитромботичного лікарського засобу. У випадку тимчасового припинення антитромбоцитарної терапії, лікарський засіб КЛОВАСК необхідно відмінити за 7 днів до хірургічного втручання.
Лікарський засіб КЛОВАСК збільшує час кровотечі; його слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ураження, що підвищують схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових та внутрішньоочних).
Пацієнтів також слід попередити про можливе збільшення часу, необхідного для зупинки кровотечі, у разі застосування лікарського засобу КЛОВАСК, а також про необхідність повідомляти своєму лікареві про виникнення у них будь-якої незвичної кровотечі (за локалізацією або тривалістю).
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
Дуже рідко відзначалися випадки розвитку ТТП на тлі застосування клопідогрелю, інколи навіть після нетривалого застосування. Це характеризувалося тробоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією у сполученні з неврологічною симптоматикою, порушеннями функції нирок або гарячкою. ТТП може становити загрозу для життя і потребує проведення невідкладних лікувальних заходів, включаючи плазмаферез.
Набута гемофілія
Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого ізольованого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування; застосування клопідогрелю таким пацієнтам потрібно припинити.
Нещодавно перенесені транзиторна ішемічна атака або інсульт
Було засвідчено, що застосування клопідогрелю в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів, які нещодавно перенесли транзиторну ішемічну атаку або інсульт і мають високий ризик розвитку повторних ішемічних подій, посилює виражену кровотечу. Таким чином, слід дотримуватись обережності у разі додаткового застосування такої комбінації, окрім випадків, для яких доведено наявність сприятливого ефекту її застосування.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)
Фармакогенетика
У пацієнтів із повільним метаболізмом CYP2С19 при застосуванні клопідогрелю в рекомендованих дозах утворюється менше активного метаболіту та спричиняється менший вплив на функцію тромбоцитів. Існують тести для визначення генотипу CYP2С19 пацієнта.
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний метаболіт відбувається частково за допомогою CYP2С19, застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, вірогідно, призводить до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість такої взаємодії не визначена. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, що пригнічують активність CYP2С19 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вірогідно, що використання лікарських засобів, які індукують активність CYP2С19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід рекомендується уникати спільного застосування потужних індукторів CYP2С19 (див. розділ «Побічні реакції»).
Субстрати CYP2C8
Необхідно з обережністю призначати клопідогрель одночасно з лікарськими засобами, субстратом яких є CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів
Пацієнтів слід перевірити на наявність в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке або гематологічних реакцій (тромбоцитопенія та нейтропенія). Пацієнти, які мають в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Моніторинг відносно перехресної реактивності рекомендується.
Ацетилсаліцилову кислоту слід застосувати із обережністю:
пацієнтам, які мають в анамнезі бронхіальну астму або алергічні реакції, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення реакцій підвищеної чутливості;
пацієнтам з подагрою, оскільки ацетилсаліцилова кислота навіть у низьких дозах може підвищувати концентрацію сечової кислоти;
дітям (віком до 18 років), оскільки можлива взаємозалежність між застосуванням ацетилсаліцилової кислоти та розвитком синдрому Рея. Синдром Рея – це дуже рідкісне захворювання, що може становити загрозу для життя;
пацієнтам із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD) через ризик виникнення гемолізу (див. розділ «Побічні реакції»); у таких випадках цей лікарський засіб слід застосовувати під ретельним наглядом лікаря;
пацієнтам, які зловживають алкоголем. Алкоголь може збільшувати ризик ураження ШКТ при вживанні ацетилсаліцилової кислоти. Пацієнтів слід проконсультувати щодо ризику ураження ШКТ та виникнення кровотечі при вживанні алкоголю на фоні застосування клопідогрелю та ацетилсаліцилової кислоти, особливо якщо вживання алкоголю є хронічним або тяжким (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Захворювання ШКТ
З обережністю слід застосовувати лікарський засіб КЛОВАСК пацієнтам, що мають в анамнезі пептичну виразку або гастродуоденальну кровотечу, або інші симптоми розладу верхнього відділу ШКТ, оскільки вони можуть бути наслідком виразки шлунка, що може призвести до шлункової кровотечі. Можливе виникнення небажаних ефектів з боку ШКТ, у тому числі болю в шлунку, печії, нудоти, блювання та шлунково-кишкової кровотечі. Хоча інші симптоми розладу верхнього відділу ШКТ, такі як диспепсія, є розповсюдженими і можуть виникати в будь-який час протягом лікування, лікарі повинні бути
