Ксарелто таблетки вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг блістер №56

Інструкція Ксарелто таблетки вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг блістер №56

Склад

діюча речовина: rivaroxaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. 

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з трикутником та цифрою 2,5 з одного боку та хрестоподібним логотипом «Байєр» – з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Код АТХ B01A F01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішні та зовнішні шляхи коагуляційного каскаду, внаслідок чого пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити. 

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні людям спостерігається дозозалежне пригнічення активності фактора Ха. Ривароксабан проявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює із концентрацією у плазмі крові (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реагентів результати будуть іншими. Показання щодо протромбінового часу варто оцінювати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У ході клініко-фармакологічного дослідження пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1,0 секунду за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на приблизно 3,5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Під час лікування ривароксабаном у межах стандартної клінічної практики проведення моніторингу параметрів згортання крові не потрібне. Однак у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакокінетика»). 

Клінічна ефективність і безпека

Гострий коронарний синдром (ГКС)

Клінічні дослідження ривароксабану були проведені з метою визначення ефективності препарату Ксарелто® для запобігання смерті від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту в пацієнтів, які недавно перенесли ГКС (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST [STEMI], інфаркт міокарда без елевації сегмента ST [NSTEMI] чи нестабільна стенокардія [НС]). У ході базового подвійного сліпого дослідження ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг перорально двічі на день, Ксарелто® 5 мг перорально двічі на день або плацебо двічі на день, що застосовувалися разом або тільки з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), або з АСК та тієнопіридином (клопідогрелем або тиклопідином). Пацієнти з ГКС віком до 55 років мали або цукровий діабет, або інфаркт міокарда в анамнезі. Середня тривалість терапії становила 13 місяців та загальна тривалість терапії становила майже 3 роки. 93,2 % пацієнтів отримували АСК як супутню терапію плюс тієнопіридин та 6,8 % – тільки АСК. Серед пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію, 98,8 % отримували клопідогрель, 0,9 % – тіклопідин та 0,3 % – празугрель. Пацієнти отримували першу дозу препарату Ксарелто® протягом періоду від 24 годин до 7 днів (в середньому 4,7 дня) після госпіталізації, але якнайшвидше після стабілізації ГКС, включаючи процедуру реваскуляризації та коли парентеральна антикоагулянтна терапія може бути припинена.

Обидва режими прийому ривароксабану (2,5 мг двічі на день та 5 мг двічі на день на тлі стандартної антитромбоцитарної терапії) були ефективні щодо подальшого зниження частоти серцево-судинних подій. Оскільки режим прийому ривароксабану 2,5 мг двічі на день призводив до зниження летальності та було отримано дані про менший ризик кровотеч у разі застосування ривароксабану в нижчій дозі, препарат Ксарелто® слід застосовувати в дозі 2,5 мг двічі на день у комбінації з АСК або з АСК та клопідогрелем/тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після ГКС з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів. 

Порівняно з плацебо препарат Ксарелто® значно знижував частоту летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту (первинна комбінована кінцева точка). Перевага була зумовлена зменшенням кількості летальних випадків від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда та проявилася досить рано зі збереженням стабільного лікувального ефекту протягом усього періоду терапії (див. таблицю 1). Частота випадків масивної кровотечі, не пов’язаної з аортокоронарним шунтуванням, за визначенням TIMI (основний показник безпеки) була вищою у пацієнтів, які отримували препарат Ксарелто®, ніж у пацієнтів, яким було призначено плацебо (див. таблицю 1). Однак різниця в частоті розвитку летальних кровотеч, артеріальної гіпотензії, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами та хірургічного втручання для зупинки кровотечі, в групі Ксарелто® та плацебо була статистично незначущою. 

Таблиця 1. Показники ефективності згідно з дослідженням ІІІ фази ATLAS ACS 2 TIMI 51

a модифікований аналіз популяції всіх рандомізованих пацієнтів 

b порівняно з плацебо; значення р для логрангового критерію

* статистична перевага 

** номінальна значущість

Таблиця 2. Показники безпеки за даними дослідження III фази ATLAS ACS 2 TIMI 51

a популяція пацієнтів, в якій проводиться оцінка безпеки і яка отримує лікування

b порівняно з плацебо; значення р для логранговго критерію

* статистично значущий показник

Ішемічна хвороба серця (ІХС)/захворювання периферичних артерій (ЗПА)

У ході дослідження III фази COMPASS (27395 пацієнтів) продемонстровано ефективність та безпеку препарату Ксарелто® для профілактики серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту у пацієнтів з ІХС або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) із високим ризиком ішемічних явищ. Пацієнти були під спостереженням у середньому протягом 23 місяців та максимум – 3,9 року.

Пацієнти без необхідності тривалого лікування інгібіторами протонної помпи були рандомізовані для отримання пантопразолу або плацебо. Усі пацієнти (78,0% чоловіки, 22,0% жінки) були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день, Ксарелто® 5 мг 2 рази на день або тільки АСК 100 мг 1 раз на день та їх відповідні плацебо.

Пацієнти з ІХС мали ІХС з багатосудинним ураженням та/або перенесений інфаркт міокарда. Для пацієнтів віком до 65 років необхідними критеріями включення у дослідження були атеросклероз із залученням щонайменше двох судинних басейнів або щонайменше із двома додатковими факторами ризику.

Пацієнти із захворюванням периферичних артерій мали або перенесені хірургічні втручання, такі як коронарне шунтування або перкутанна транслюмінарна ангіопластика, або ампутацію стопи у зв’язку із захворюванням артеріальних судин, або переміжну кульгавість із співвідношенням артеріального тиску нижніх кінцівок до артеріального тиску верхніх кінцівок < 0,90, або значущий стеноз периферичної артерії, або перенесену каротидну реваскуляризацію, або безсимптомний стеноз сонної артерії ≥ 50%. 

Критеріями виключення були, зокрема, необхідність призначення подвійної антиагрегантної терапії або інших не-АСК антиагрегантів, або пероральних антикоагулянтів. Також виключалися пацієнти із високим ризиком розвитку кровотеч або серцевою недостатністю з фракцією викиду < 30%, або III чи IV функціональним класом за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів, або будь-яким перенесеним протягом останнього місяця ішемічним нелакунарним інсультом, або геморагічним чи лакунарним інсультом в анамнезі.

Препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день перевершував АСК 100 мг у зниженні ризику комбінації подій серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту (див. таблицю 3). 

У пацієнтів, які лікувалися препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 
100 мг 1 раз на день порівняно з АСК 100 мг, відзначалася достовірно вища частота подій первинного показника безпеки (масивна кровотеча за модифікованим визначенням ISTH) (див. таблицю 4).

Перевага препарату Ксарелто® 2,5 мг 2 рази на день у комбінації з АСК 100 мг 1 раз на день порівняно з АСК 100 мг спостерігалась для первинного показника ефективності ВР=0,89 (95 % ДІ 0,7–1,1) у пацієнтів ≥75 років (частота подій 6,3 % порівняно з 7,0 %) та ВР=0,70 (95 % ДІ 0,6–0,8) у пацієнтів <75 років (3,6 % порівняно з 5,0 %). Підвищення ризику подій масивної кровотечі за модифікованим визначенням ISTH становило ВР=2,12 (95 % ДІ 1,5–3,0) у пацієнтів ≥75 років (5,2 % порівняно з 2,5 %) та ВР=1,53 (95 % ДІ 1,2–1,9) у пацієнтів <75 років (2,6 % порівняно з 1,7 %). 

Застосування пантопразолу у дозі 40 мг один раз на добу додатково до антитромботичного лікарського засобу у пацієнтів, які не мали клінічної потреби в інгібіторах протонної помпи, не виявило переваг у профілактиці уражень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (а саме сукупності подій кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або обструкції чи перфорації верхніх відділів шлунково-кишкового тракту); частота подій із боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту становила 0,39 на 100 пацієнто-років у групі застосування пантопразолу у дозі 40 мг один раз на добу та 0,44 на 100 пацієнто-років у групі застосування плацебо один раз на добу.

Таблиця 3. Показники ефективності за даними дослідження III фази COMPASS

a статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз

b порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію

* статистично перевершуюче зниження частоти подій первинного показника ефективності

ДІ – довірчий інтервал

KM % – оцінка кумулятивного ризику, розрахована на 900-му дні за Капланом–Майєром

Таблиця 4. Показники безпеки за даними дослідження III фази COMPASS

a статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів, первинний аналіз

b порівняно з АСК 100 мг; значення р для логрангового критерію

ДІ – довірчий інтервал

Кумулятивний ризик – оцінка за Капланом–Майєром на 30 місяці

ISTH – Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу

ІХС із серцевою недостатністю

Дослідження COMMANDER HF включало 5022 пацієнти із серцевою недостатністю та вираженою ішемічною хворобою серця після госпіталізації з приводу декомпенсації серцевої недостатності (СН), яких було рандомізовано в групу, що отримувала ривароксабан 2,5 мг двічі на день (N = 2507) та групу, що отримувала плацебо (N = 2515). Загальна медіана тривалості лікування становила 504 дні.

У пацієнтів мала бути симптомна СН протягом принаймні 3 місяців із фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ≤ 40 %, задокументованою протягом року напередодні включення у дослідження. На початку дослідження медіана фракції викиду становила 34 % (IQR: 28–38 %); 53 % пацієнтів мали СН III чи IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA).

Первинний аналіз ефективності (тобто сукупність подій смерті з усіх причин, ІМ або інсульту) не показав статистично значущої різниці між групою ривароксабану 2,5 мг та групою плацебо з ВР = 0,94 (95 % ДІ 0,84–1,05), р = 0,270. Показник смертності з усіх причин не відрізнявся в групах ривароксабану та плацебо за кількістю подій (частота подій на 100 пацієнто-років; 11,41 проти 11,63, ВР: 0,98; 95 % ДІ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота випадків ІМ на 100 пацієнто-років в групах ривароксабану та плацебо становила 2,08 та 2,52 (ВР 0,83; 95 % ДІ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота подій інсульту на 100 пацієнто-років – 1,08 та 1,62 (ВР: 0,66; 95 % ДІ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) відповідно. Основний показник безпеки (тобто сукупність летальних кровотеч або кровотеч у критичний орган, що можуть призвести до стійкої втрати працездатності, спостерігався у 18 (0,7 %) пацієнтів у групі лікування ривароксабаном 2,5 мг двічі на добу та у 23 (0,9 %) пацієнтів у групі плацебо (ВР = 0,80; 95 % ДІ 0,43–1,49; р = 0,484). У групі ривароксабану спостерігалося статистично значуще підвищення частоти подій масивної кровотечі за визначенням ISTH порівняно з плацебо (частота подій на 100 пацієнто-років: 2,04 та 1,21 (ВР 1,68; 95 % ДІ: 1,18–2,39; р = 0,003) відповідно).

В підгрупі пацієнтів із легкою та помірною серцевою недостатністю ефекти лікування ривароксабаном в дослідженні COMPASS були аналогічними ефектам, що спостерігались в усій популяції дослідження (див. розділ ІХС/ЗПА).

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування препарату Ксарелто® одній або кільком підгрупам дітей для лікування тромбоемболічних ускладнень. 

Європейська медична агенція відмовилася від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосуванням препарату Ксарелто® усім підгрупам дітей для попередження тромбоемболічних ускладнень (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається через 2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою та становить 80-100 % незалежно від прийому їжі. Застосування таблеток ривароксабану 2,5 мг, 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC та Cmax ривароксабану. Препарат Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі.

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні його в дозах до 
15 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця його вивільнення у шлунково-кишковому тракті. Дослідження показали зниження AUC на 29 % та Cmax на 56 % при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишечника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечника чи висхідній частині ободової кишки. Таким чином, слід уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка через можливе зниження абсорбції та відповідного впливу на експозицію. 

Біодоступність (AUC та Cmax) ривароксабану 20 мг, призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, та введеного через шлунковий зонд безпосередньо перед прийомом рідкої їжі, аналогічна із біодоступністю ривароксабану, прийнятого у вигляді цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, дані щодо біодоступності, отримані в цьому дослідженні, імовірно, стосуються і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв’язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно ⅔ прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. ⅓ дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції. 

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників 
Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан відіграє найбільш важливу роль у людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні елімінація обмежується швидкістю абсорбції. Термінальний період напіввиведення ривароксабану із плазми крові становить від 
5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин – у пацієнтів літнього віку.

Особливі категорії

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущих відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки не виявлено.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі крові вищі, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого (уявного) загального ниркового кліренсу. Корекція дози не потрібна. 

Маса тіла пацієнта

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі крові (розходження становить менше 25 %). Корекція дози не потрібна. 

Міжетнічні особливості

Клінічно значущих розходжень фармакокінетики (ФК) і фармакодинаміки (ФД) ривароксабану у пацієнтів європейської, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігали.

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) спостерігали лише незначні відмінності фармакокінетики ривароксабану (у середньому 1,2-разове збільшення показників AUC), що майже збігалися з параметрами, відміченими у контрольній групі здорових добровольців.

У хворих на цироз печінки із печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у 
2,6 раза. У цих пацієнтів також відзначали знижене виведення ривароксабану з сечею, характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

У пацієнтів із печінковою недостатністю середньої тяжкості пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищував показники здорових добровольців. Пацієнти з порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої ФК/ФД залежності між концентрацією та ПЧ.

Препарат Ксарелто® протипоказаний до застосування пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В і С (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середньої тяжкості (кліренс креатиніну 
30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі крові (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза вищими порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів.

В осіб з легким, середньої тяжкості або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було більшим у 1,5, 1,9 та 2 рази відповідно порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові виведення ривароксабану з організму під час діалізу є малоймовірним. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дані, відзначені у хворих

У пацієнтів з ГКС, які отримують ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу з метою профілактики атеротромботичних явищ, середній геометричний показник концентрації (90 % прогностичний інтервал) через 2–4 години та через близько 12 годин після прийому препарату (час, що приблизно відображає досягнення максимальної й мінімальної концентрацій у проміжках між прийомами доз) становив 47 (13–123) і 9,2 (4,4–18) мкг/л відповідно. 

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Оцінку фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану у плазмі крові та декількома фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактору Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводили після застосування широкого діапазону доз (від 5 до 30 мг 2 рази на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Що стосується ПЧ, лінійна модель перетинання відрізків зазвичай дає змогу отримати найдостовірніші дані. Залежно від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може суттєво відрізнятися. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ початковий ПЧ становив близько 13 секунд, а кутовий коефіцієнт – 3-4 секунди/(100 мкг/л). Результати аналізів ФК/ФД взаємозв’язків у дослідженнях ІІ фази та ІІІ фази відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. 

Застосування дітям

Ефективність та безпеку застосування препарату дітям не вивчали.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини. 

Реакції, відзначені під час досліджень токсичності багаторазових доз, були переважно зумовлені надмірною фармакологічною активністю ривароксабану.

Не відзначено жодного впливу на фертильність самців чи самок тварин. У ході досліджень на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, пов’язана з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (зокрема, геморагічні ураження). При клінічно значущих плазмових концентраціях спостерігалася ембріофетальна токсичність (постімплантаційні втрати, затримка/прогресування окостеніння, розсіяні світлозабарвлені плями) та підвищена частота загальних мальформацій і плацентарних змін. У ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах спостерігалася знижена життєздатність потомства при дозуванні, що було токсичним для самок.

Показання

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або у комбінації з АСК та клопідогрелем або тиклопідином для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) з підвищеним рівнем серцевих біомаркерів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Препарат Ксарелто® призначати у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) або симптомним захворюванням периферичних артерій (ЗПА) з високим ризиком ішемічних явищ.

Протипоказання

Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин препарату.  Клінічно значуща активна кровотеча. Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч. Вони можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку чи очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні внутрішньоспінальні чи внутрішньоцеребральні судинні аномалії. 

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадків, коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Супутня терапія ГКС з використанням антиагрегантних засобів у пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутня терапія ІХС/ЗПА з використанням АСК у пацієнтів із геморагічним або лакунарним інсультом в анамнезі або з будь-яким інсультом, перенесеним протягом останнього місяця (див. розділ «Особливості застосування»).

Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч, у тому числі цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділ «Фармакокінетика»). Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та P‑gp

Супутнє застосування ривароксабану з кетоконазолом (400 мг 1 раз на день) або ритонавіром (600 мг 2 рази на день) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану і 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування препарату Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (див. розділ «Особливості застосування»). 

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі крові меншою мірою. Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на день), що є потужним інгібітором CYP3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на день), що помірно інгібує ізофермент CYP3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на день) вважається інгібітором CYP3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але може бути потенційно значущою для пацієнтів групи високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався додатковими змінами результатів аналізів на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не