Інструкція Кветирон XR Асіно таблетки 50 мг №60
Склад
діюча речовина: кветіапін;
1 таблетка містить 57,56 мг або 172,68 мг, або 345,36 мг кветіапіну фумарату, що еквівалентно 50 мг або 150 мг, або 300 мг кветіапіну;
допоміжні речовини: метакрилатний сополімер (тип А), лактоза безводна (SD 250), мальтоза кристалічна (Advantose 100), тальк, магнію стеарат рослинний;
склад оболонки: метакрилатний сополімер (тип А), триетилцитрат (Citrofol).
Лікарська форма
Таблетки пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості:
50 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки з гравіруванням «50» з одного боку;
150 мг: білі або майже білі продовгуваті двоопуклі таблетки з гравіруванням «150» з одного боку;
300 мг: білі або майже білі продовгуваті двоопуклі таблетки з гравіруванням «300» з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Засоби, що діють на нервову систему. Психолептики. Антипсихотичні засоби. Діазепіни, оксазепіни, тіазепіни та оксепіни. Кветіапін.
Код АТХ N05A H04.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Кветіапін є атиповим антипсихотичним лікарським засобом. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерними рецепторами. Кветіапін та норкветіапін проявляють спорідненість до серотонінових (5НТ2) та дофамінових D1- та D2-рецепторів головного мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5НТ2, ніж до рецепторів D2, вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до виникнення екстрапірамідних розладів (ЕПР) кветіапіну порівняно з такими у разі застосування типових антипсихотичних лікарських засобів.
Кветіапін і норкветіапін не мають високої спорідненості до бензодіазепінових рецепторів, натомість вони мають високу спорідненість до гістамінергічних рецепторів та α1-адренорецепторів і помірну спорідненість до α2-адренорецепторів. Кветіапін також має низьку спорідненість або не має спорідненості до холінергічних мускаринових рецепторів, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.
Інгібування норкветіапіном (NET), а також його часткова агоністична дія на 5HT1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності лікарського засобу Кветирон® XR Асіно як антидепресанту.
Фармакодинамічні ефекти
Кветіапін активний у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення.
Кветіапін блокує дію агоністів дофаміну, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів дофаміну, що є нейрохімічним доказом блокади рецепторів D2.
У процесі доклінічних досліджень з вивчення ЕПР було виявлено, що кветіапін мав атиповий профіль активності та відрізнявся від типових антипсихотичних лікарських засобів.
Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D2-рецепторів.
Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D2-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію.
Кветіапін демонструє селективність щодо лімбічної системи шляхом спричинення деполяризаційної блокади мезолімбічних, але не нігростріарних дофамінвмісних нейронів після тривалого застосування. Кветіапін виявляє мінімальну дистонічну відповідальність у мавп, чутливих до галоперидолу, або мавп, наївних до лікарських засобів, після одноразового та тривалого застосування (див. розділ «Побічні реакції»).
Клінічна ефективність
Шизофренія
Ефективність кветіапіну пролонгованої дії у лікуванні шизофренії була продемонстрована в одному 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів, які відповідали критеріям DSM-IV щодо шизофренії, та в одному активно-контрольованому дослідженні щодо переходу з кветіапіну з негайним вивільненням на кветіапін пролонгованої дії у клінічно стабільних амбулаторних пацієнтів із шизофренією.
Основною змінною результату в плацебо-контрольованому дослідженні була зміна від вихідного рівня до остаточної оцінки в загальній оцінці за шкалою PANSS. Результати прийому кветіапіну пролонгованої дії 400 мг/добу, 600 мг/добу та 800 мг/добу були пов'язані зі статистично значущим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Ефект від доз 600 мг та 800 мг був більшим, ніж від дози 400 мг.
У 6-тижневому активно-контрольованому дослідженні щодо переходу основною змінною результату була частка пацієнтів, які продемонстрували недостатню ефективність, тобто які припинили досліджуване лікування через недостатню ефективність або чий загальний бал за шкалою PANSS збільшувався на 20 % або більше від рандомізації до будь-якого візиту. У пацієнтів, стабілізованих при застосуванні кветіапіну з негайним вивільненням від 400 мг до 800 мг, ефективність зберігалася при переведенні пацієнтів на еквівалентну добову дозу кветіапіну пролонгованої дії, яку вводили один раз на добу.
У довготривалому дослідженні за участю стабільних пацієнтів із шизофренією, які отримували кветіапін пролонгованої дії протягом 16 тижнів, кветіапін пролонгованої дії був більш ефективним, ніж плацебо, у запобіганні рецидиву. Передбачувані ризики рецидиву після 6 місяців лікування становили 14,3 % у групі лікування кветіапіном пролонгованої дії порівняно з 68,2 % у групі плацебо. Середня доза становила 669 мг. Не було виявлено додаткових даних щодо безпеки, пов'язаних із лікуванням кветіапіном пролонгованої дії протягом періоду до 9 місяців (медіана – 7 місяців). Зокрема, повідомлення про побічні реакції, пов'язані з ЕПР та збільшенням маси тіла, не збільшувалися при тривалому лікуванні кветіапіном пролонгованої дії.
Біполярний розлад
При лікуванні помірних та тяжких маніакальних епізодів кветіапін продемонстрував вищу ефективність порівняно з плацебо у зменшенні маніакальних симптомів через 3 та 12 тижнів у двох дослідженнях монотерапії. Ефективність кветіапіну пролонгованої дії була додатково продемонстрована зі значимістю порівняно з плацебо у додатковому 3-тижневому дослідженні. Кветіапін пролонгованої дії вводили в діапазоні від 400 до 800 мг/добу, а середня доза становила приблизно 600 мг/добу. Дані щодо застосування кветіапіну в комбінації з дивалпроексом або літієм при гострих маніакальних епізодах середнього та тяжкого ступеня на 3-му та 6-му тижні обмежені, однак комбінована терапія добре переносилася. Дані показали адитивний ефект на 3-му тижні. Друге дослідження не продемонструвало адитивного ефекту на 6-му тижні.
У клінічному дослідженні у пацієнтів з депресивними епізодами при біполярному розладі I або II типу прийом кветіапіну пролонгованої дії у дозі 300 мг/добу продемонстрував вищу ефективність порівняно з плацебо у зниженні загального балу MADRS.
У чотирьох додаткових клінічних дослідженнях застосування кветіапіну у пацієнтів з помірними та тяжкими депресивними епізодами при біполярному розладі I або II типу тривалістю 8 тижнів було продемонстроване значне покращення у пацієнтів, які приймали кветіапін з негайним вивільненням у дозах 300 мг та 600 мг порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, за відповідними показниками результатів: середнім покращенням за MADRS та відповіддю, визначеною як принаймні покращення загальної оцінки MADRS на 50 % від вихідного рівня. Не спостерігалося різниці за величиною ефекту між пацієнтами, які отримували 300 мг кветіапіну з негайним вивільненням, і тими, хто отримував дозу 600 мг.
У фазі продовження у двох з цих досліджень було продемонстровано, що довготривале лікування пацієнтів, які відповіли на прийом кветіапіну з негайним вивільненням 300 або 600 мг, було ефективним порівняно з лікуванням плацебо щодо симптомів депресії, але не щодо маніакальних симптомів.
У двох дослідженнях профілактики рецидивів, які оцінювали кветіапін у комбінації зі стабілізаторами настрою, у пацієнтів з маніакальними, депресивними або змішаними епізодами настрою комбінація з кветіапіном перевершувала монотерапію стабілізаторами настрою у збільшенні часу до рецидиву будь-якого явища настрою (маніакального, змішаного або депресивного). Кветіапін призначали двічі на добу загальною дозою від 400 до 800 мг/добу як комбіновану терапію до літію або вальпроату.
У 6-тижневому рандомізованому дослідженні літію та кветіапіну пролонгованої дії порівняно з плацебо та кветіапіну пролонгованої дії у дорослих пацієнтів з гострою манією різниця в середньому покращенні за YMRS між групою додаткового лікування препаратами літію та групою додаткового плацебо становила 2,8 бала, а різниця у % респондентів (визначається як покращення на 50 % порівняно з вихідним рівнем у YMRS) становила 11 % (79 % у групі додаткового лікування препаратами літію порівняно з 68 % у групі додаткового плацебо).
В одному довготривалому дослідженні (до 2 років лікування), в якому оцінювалася профілактика рецидивів у пацієнтів з маніакальними, депресивними або змішаними епізодами настрою, кветіапін перевершував плацебо у збільшенні часу до рецидиву будь-якого випадку настрою (маніакального, змішаного або депресивного) у пацієнтів з біполярним розладом I типу. Кількість пацієнтів із порушеннями настрою становила 91 (22,5 %) у групі кветіапіну, 208 (51,5 %) у групі плацебо та 95 (26,1 %) у групі лікування препаратами літію відповідно. У пацієнтів, які відповіли на кветіапін, при порівнянні продовження лікування кветіапіном з переходом на препарати літію результати показали, що перехід на лікування літієм, мабуть, не пов'язаний зі збільшенням часу до рецидиву випадку настрою.
Тяжкі депресивні епізоди у пацієнтів з тяжким депресивним розладом (ТДР)
У двох короткострокових (6-тижневих) дослідженнях брали участь пацієнти, які продемонстрували неадекватну відповідь принаймні на один антидепресант. Кветіапін пролонгованої дії 150 мг/добу та 300 мг/добу, що призначався як додаткове лікування до поточної терапії антидепресантами (амітриптилін, бупропіон, циталопрам, дулоксетин, есциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін або венлафаксин), продемонстрував перевагу над монотерапією антидепресантами у зменшенні симптомів депресії, що вимірювалося покращенням загального балу MADRS (середня зміна LS порівняно з плацебо становила 2–3,3 бала).
Довгострокова ефективність та безпека застосування як додаткової терапії у пацієнтів з ТДР не оцінювалися, однак оцінювалися довгострокова ефективність та безпека застосування як монотерапії у дорослих пацієнтів (див. нижче).
Наступні дослідження були проведені із застосуванням кветіапіну пролонгованої дії як монотерапії, однак кветіапін пролонгованої дії показаний для застосування лише як додаткова терапія.
У трьох із чотирьох короткострокових (до 8 тижнів) досліджень монотерапії у пацієнтів з ТДР кветіапін пролонгованої дії 50 мг/добу, 150 мг/добу і 300 мг/добу продемонстрував вищу ефективність порівняно з плацебо у зменшенні симптомів депресії, що вимірювалося покращенням загального балу за шкалою оцінки депресії Монтгомері – Осберга (MADRS) (середня зміна LS порівняно з плацебо становила 2–4 бали).
У дослідженні профілактики рецидивів за допомогою монотерапії у пацієнтів з депресивними епізодами, стабілізованих на відкритому лікуванні кветіапіном пролонгованої дії протягом принаймні 12 тижнів, були рандомізовані або на застосування кветіапіну пролонгованої дії один раз на добу, або на плацебо протягом 52 тижнів. Середня доза кветіапіну пролонгованої дії під час рандомізованої фази становила 177 мг/добу. Частота рецидивів становила 14,2 % у пацієнтів, які застосовували кветіапін пролонгованої дії, та 34,4 % у пацієнтів, які отримували плацебо.
У короткостроковому (9 тижнів) дослідженні пацієнтів літнього віку без деменції (віком від 66 до 89 років) з великим депресивним розладом кветіапін пролонгованої дії, який індивідуально дозували в діапазоні від 50 до 300 мг/добу, продемонстрував вищу ефективність порівняно з плацебо у зменшенні симптомів депресії, що вимірювалося покращенням загального балу MADRS (середня зміна LS порівняно з плацебо -7,54). У цьому дослідженні пацієнти, рандомізовані для прийому кветіапіну пролонгованої дії, отримували дозу 50 мг/добу у 1–3-й дні, дозу можна було збільшити до 100 мг/добу на 4-й день, до 150 мг/добу на 8-й день і до 300 мг/добу залежно від клінічної відповіді та переносимості. Середня доза кветіапіну пролонгованої дії становила 160 мг/добу. За винятком частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (див. розділ «Побічні реакції» та «Клінічна безпека» нижче), переносимість кветіапіну пролонгованої дії один раз на добу у пацієнтів літнього віку була порівнянна з тією, що спостерігалася у дорослих пацієнтів (віком 18–65 років). Частка рандомізованих пацієнтів віком від 75 років становила 19 %.
Клінічна безпека
У короткострокових плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при шизофренії та біполярній манії агрегована частота екстрапірамідних симптомів була подібною до плацебо (шизофренія: 7,8 % для кветіапіну та 8,0 % для плацебо; біполярна манія: 11,2 % для кветіапіну та 11,4 % для плацебо). Вища частота екстрапірамідних симптомів спостерігалася у пацієнтів, які застосовували кветіапін, порівняно з тими, хто отримував плацебо у короткострокових плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при ТДР та біполярній депресії. У короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях біполярної депресії агрегована частота екстрапірамідних симптомів становила 8,9 % для кветіапіну порівняно з 3,8 % для плацебо. У короткострокових плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії при великому депресивному розладі сукупна частота екстрапірамідних симптомів становила 5,4 % для кветіапіну пролонгованої дії та 3,2 % для плацебо. У короткостроковому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії за участю пацієнтів літнього віку з великим депресивним розладом агрегована частота виникнення екстрапірамідних симптомів становила 9,0 % для кветіапіну пролонгованої дії та 2,3 % для плацебо. Як при біполярній депресії, так і при ТДР частота індивідуальних побічних реакцій (наприклад, акатизія, екстрапірамідний розлад, тремор, дискінезія, дистонія, неспокій, мимовільні скорочення м'язів, психомоторна гіперактивність та м'язова ригідність) не перевищувала 4 % у жодній групі лікування.
У короткострокових (від 3 до 8 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою (від 50 до 800 мг/добу) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів, які застосовували кветіапін, коливалося від 0,8 кг для добової дози 50 мг до 1,4 кг для добової дози 600 мг (із нижчим збільшенням для добової дози 800 мг) порівняно з 0,2 кг у пацієнтів, які отримували плацебо. Відсоток пацієнтів, які застосовували кветіапін, які набрали ≥ 7 % маси тіла, коливався від 5,3 % для добової дози 50 мг до 15,5 % для добової дози 400 мг (з нижчим збільшенням для добових доз 600 мг та 800 мг) порівняно з 3,7 % для пацієнтів, які отримували плацебо.
6-тижневе рандомізоване дослідження застосування препаратів літію та кветіапіну пролонгованої дії порівняно з плацебо та кветіапіном пролонгованої дії у дорослих пацієнтів з гострою манією показало, що комбінація кветіапіну пролонгованої дії з препаратами літію призводить до більшої кількості побічних реакцій (63 % проти 48 % у кветіапіну пролонгованої дії у комбінації з плацебо). Результати з безпеки показали вищу частоту екстрапірамідних симптомів, про які повідомлялося у 16,8 % пацієнтів у групі додаткового лікування препаратами літію та у 6,6 % у групі додаткового плацебо, більшість із яких складалася з тремору, про що повідомлялося у 15,6 % пацієнтів у групі додаткового лікування препаратами літію та у 4,9 % у групі додаткового лікування плацебо. Частота виникнення сонливості була вищою у групі додаткового застосування кветіапіну пролонгованої дії з препаратами літію (12,7 %) порівняно з групою застосування кветіапіну пролонгованої дії з додаванням плацебо (5,5 %). Крім того, у більш високого відсотка пацієнтів у групі додаткового лікування препаратами літію (8,0 %) спостерігалося збільшення маси тіла (≥ 7 %) в кінці лікування порівняно з пацієнтами у групі додаткового лікування плацебо (4,7 %).
Довготривалі дослідження профілактики рецидивів мали відкритий період (від 4 до 36 тижнів), протягом якого пацієнтів лікували кветіапіном, після чого настав рандомізований період відміни, протягом якого пацієнти були рандомізовані для прийому кветіапіну або плацебо. У пацієнтів, які були рандомізовані для прийому кветіапіну, середнє збільшення маси тіла протягом відкритого періоду становило 2,56 кг, а до 48-го тижня рандомізованого періоду середнє збільшення маси тіла становило 3,22 кг порівняно з відкритим вихідним рівнем. У пацієнтів, які були рандомізовані для отримання плацебо, середнє збільшення маси тіла протягом відкритого періоду становило 2,39 кг, а до 48-го тижня рандомізованого періоду середнє збільшення маси тіла становило 0,89 кг порівняно з відкритим вихідним рівнем.
У плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів літнього віку з психозом, пов'язаним з деменцією, частота цереброваскулярних побічних реакцій на 100 пацієнто-років не була вищою у пацієнтів, які застосовували кветіапін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.
У всіх короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії у пацієнтів з базовим рівнем нейтрофілів ≥ 1,5 х 109/л частота хоча б одного випадку зсуву до кількості нейтрофілів < 1,5 х 109/л становила 1,9 % у пацієнтів, які застосовували кветіапін, порівняно з 1,5 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота зрушень до > 0,5 - < 1,0 х 109/л була така сама (0,2 %) у пацієнтів, які застосовували кветіапін, як і у пацієнтів, які отримували плацебо. У всіх клінічних дослідженнях (плацебо-контрольовані, відкриті, активні порівняльні) у пацієнтів з вихідним рівнем нейтрофілів ≥ 1,5 х 109/л частота принаймні одного випадку зниження кількості нейтрофілів до < 1,5 х 109/л становила 2,9 %, а до < 0,5 х 109/л становила 0,21 % у пацієнтів, які отримували кветіапін.
Лікування кветіапіном було пов'язане з дозозалежним зниженням рівня гормонів щитовидної залози. Частота порушень рівня тиреотропного гормону (ТТГ) становила 3,2 % для кветіапіну проти 2,7 % для плацебо. Випадки взаємних, потенційно клінічно значущих коливань як ТЗ або Т4, так і ТТГ у цих дослідженнях були рідкісними, а зміни рівня гормонів щитовидної залози, що спостерігалися, не були пов'язані з клінічно симптоматичним гіпотиреозом. Зниження загального і вільного Т4 було максимальним протягом перших шести тижнів лікування кветіапіном без подальшого зниження протягом тривалого лікування. Приблизно у 2/3 всіх випадків припинення лікування кветіапіном було пов'язане зі зміною впливу на рівень загального та вільного Т4, незалежно від тривалості лікування.
Катаракта/помутніння кришталика
У клінічному дослідженні з оцінки катарактогенного потенціалу кветіапіну (200–800 мг/добу) порівняно з рисперидоном (2–8 мг/добу) у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом відсоток пацієнтів із підвищеним ступенем помутніння кришталика не був вищим у застосуванні кветіапіну (4 %) порівняно з рисперидоном (10 %) у пацієнтів з принаймні 21 місяцем експозиції.
Педіатрична популяція
Клінічна ефективність
Ефективність та безпеку кветіапіну вивчали у 3-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні для лікування манії (n = 284, пацієнти зі США віком 10–17 років). Приблизно 45 % пацієнтів мали додатковий діагноз СДУГ. Крім того, було проведено 6-тижневе плацебо-контрольоване дослідження для лікування шизофренії (n = 222 пацієнтів віком 13–17 років). В обох дослідженнях пацієнти з відомою відсутністю відповіді на кветіапін були виключені. Лікування кветіапіном розпочинали у дозі 50 мг/добу, а на 2-й день її збільшували до 100 мг/добу. Згодом дозу титрували до цільової дози (манія: 400–600 мг/добу; шизофренія: 400–800 мг/добу) з кроком 100 мг/добу, яку вводили двічі або тричі на добу.
У дослідженні манії різниця в середній зміні LS від вихідного рівня в загальному балі за шкалою YMRS (активна мінус плацебо) становила -5,21 для кветіапіну 400 мг/добу та -6,56 для кветіапіну 600 мг/добу. Частота відповідей (покращення YMRS ≥ 50 %) становила 64 % для кветіапіну 400 мг/добу, 58 % для 600 мг/добу та 37 % у групі плацебо.
У дослідженні шизофренії різниця в середній зміні LS від вихідного рівня в загальному балі за шкалою PANSS (активна мінус плацебо) становила -8,16 для кветіапіну 400 мг/добу та -9,29 для кветіапіну 800 мг/добу. Ні низькі дози (400 мг/добу), ані високі дози (800 мг/добу) кветіапіну не перевершували групу плацебо щодо відсотка пацієнтів, які досягли відповіді, що визначається як зниження ≥ 30 % від вихідного рівня в загальній оцінці за шкалою PANSS. Як при манії, так і при шизофренії більш високі дози призводили до чисельно нижчої частоти відповіді.
У третьому короткостроковому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії кветіапіном пролонгованої дії у дітей та пацієнтів підліткового віку (10–17 років) з біполярною депресією ефективність не була продемонстрована.
Відсутні дані щодо збереження ефекту або профілактики рецидивів у цій віковій групі.
Клінічна безпека
У короткострокових педіатричних дослідженнях з кветіапіном, описаних вище, частота ЕПР в активній групі порівняно з плацебо становила 12,9 % проти 5,3 % у дослідженні шизофренії, 3,6 % проти 1,1 % у дослідженні біполярної манії та 1,1 % проти 0 % у дослідженні біполярної депресії. Темп збільшення маси тіла ≥ 7 % від вихідного рівня маси тіла в активній групі порівняно з плацебо становив 17 % проти 2,5 % у дослідженнях шизофренії та біполярної манії та 13,7 % проти 6,8 % у дослідженні біполярної депресії. Частота випадків, пов'язаних із суїцидом, в активній групі порівняно з плацебо становила 1,4 % проти 1,3 % у дослідженні шизофренії, 1,0 % проти 0 % у дослідженні біполярної манії та 1,1 % проти 0 % у дослідженні біполярної депресії. Під час розширеної фази спостереження після лікування у дослідженні біполярної депресії у двох пацієнтів було виявлено два додаткові випадки, пов'язані з самогубством. Один з цих пацієнтів приймав кветіапін на момент випадку.
Довгострокова безпека
26-тижневе відкрите дослідження (n = 380 пацієнтів) з індивідуальним дозуванням кветіапіну в дозі 400–800 мг/добу дозволило отримати додаткові дані з безпеки. Повідомлялося про підвищення артеріального тиску у дітей та підлітків, а також про підвищення апетиту, екстрапірамідні симптоми та підвищення рівня пролактину в сироватці крові з більшою частотою у дітей та підлітків, ніж у дорослих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Щодо збільшення маси тіла, то при поправці на нормальний ріст у довгостроковій перспективі збільшення принаймні на 0,5 стандартного відхилення від вихідного рівня індексу маси тіла (ІМТ) використовувалося як міра клінічно значущої зміни; 18,3 % пацієнтів, які лікувалися кветіапіном протягом щонайменше 26 тижнів, відповідали цьому критерію.
Фармакокінетика
Абсорбція
Кветіапін добре абсорбується після перорального застосування. Найвища концентрація (Tmax) кветіапіну та норкветіапіну у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин після прийому кветіапіну. Пікові молярні концентрації у рівноважному стані активного метаболіту норкветіапіну становлять 35 % від таких для кветіапіну.
Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну є лінійною та пропорційна дозам до 800 мг включно при застосуванні один раз на добу. При порівнянні однакових загальних добових доз кветіапіну, який приймали один раз на добу, з кветіапіном негайного вивільнення (кветіапіну фумарат негайного вивільнення), який приймали двічі на добу, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) однакова, але максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) була на 13 % нижчою у стані рівноваги. При порівнянні кветіапіну пролонгованої дії та негайного вивільнення AUC метаболіту норкветіапіну була нижчою на 18 % для кветіапіну пролонгованої дії.
У процесі дослідження, де вивчали вплив їжі на біодоступність кветіапіну, було встановлено, що продукти з високим вмістом жирів спричиняють статистично значуще підвищення Cmax та AUC кветіапіну приблизно на 50 % та 20 % відповідно. Не можна виключити, що ефект лікарського засобу, що містить кветіапін, може бути вищим під впливом їжі з високим вмістом жирів. Легка їжа не має значного впливу на Cmax та AUC кветіапіну. Кветіапін рекомендовано приймати один раз на добу натще.
Розподіл
Приблизно 83 % кветіапіну зв’язується з білками плазми крові.
Метаболізм
Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або фекаліями.
У процесі досліджень в умовах in vitro було встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом сімейства цитохрому Р450, відповідальним за метаболізм кветіапіну. Утворення та виведення норкветіапіну відбувається переважно з участю ізоферменту CYP3A4. Приблизно 73 % радіоактивно міченої речовини виводиться із сечею та 21 % з калом.
Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro чинять слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4 системи цитохрому Р450.
Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалося тільки при концентрації, яка у 5–50 разів перевищувала концентрацію, що досягається при застосуванні доз для людини у діапазоні від 300 до 800 мг на добу.
На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що супутнє введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значущого гальмування метаболізму інших активних речовин, зумовленого цитохромом P450. Дослідження на тваринах показали, що кветіапін може індукувати ферменти цитохрому Р450. Однак у специфічному дослідженні взаємодії лікарських засобів у пацієнтів із психозом не було виявлено підвищення активності цитохрому Р450 після застосування кветіапіну.
Виведення
Період напіввиведення кветіапіну та норкветіапіну становить приблизно 7 та 12 годин відповідно. Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться із сечею та 21 % – з калом. Із сечею виводиться менше 5 % загальної радіоактивності середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту норкветіапіну у людини.
Особливі популяції
Стать
Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.
Особи літнього віку
Середній кліренс кветіапіну в осіб літнього віку приблизно на 30-50 % нижчий, ніж у дорослих людей віком 18-65 років.
Порушення функції нирок
Середній плазмовий кліренс кветіапіну був зниженим приблизно на 25 % у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,7Зм2), проте індивідуальні величини кліренсу знаходяться у межах, характерних для здорових осіб.
Порушення функції печінки
Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25 % у пацієнтів з відомим порушенням функції печінки (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується у печінці, у пацієнтів із порушеннями функції печінки очікується підвищення його рівня у плазмі крові. Для таких пацієнтів може знадобитися коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Діти
Існують фармакокінетичні дані, отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну двічі на добу. При отриманні терапевтичної дози рівень початкової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10–17 років) був загалом подібним до дорослих, хоча Cmax у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і Cmax для норкветіапіну були вищими, приблизно 62 % та 49 % у дітей (10–12 років) та 28 % та 14 % у підлітків (13–17 років) відповідно порівняно з дорослими.
Немає інформації про застосування лікарського засобу Кветирон® XR Асіно дітям та підліткам.
Показання
Лікарський засіб Кветирон® XR Асіно показаний для лікування:
Шизофренії, включаючи профілактику виникнення рецидиву у пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримуючу терапію лікарським засобом Кветирон® XR Асіно.
Біполярного розладу, зокрема:
для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі;
для лікування тяжких депресивних епізодів при біполярному розладі;
для профілактики рецидиву захворювання у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких застосування лікарського засобу Кветирон® XR Асіно є ефективним.
Як додаткова терапія при тяжких депресивних епізодах у пацієнтів з тяжким депресивним розладом (ТДР), у яких зафіксовано субоптимальну відповідь на монотерапію антидепресантами. До початку терапії лікарю необхідно ретельно вивчити профіль безпеки лікарського засобу Кветирон® XR Асіно.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу Кветирон® XR Асіно.
Протипоказане одночасне застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові лікарські засоби, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Зважаючи на те, що кветіапін насамперед діє на центральну нервову систему, лікарський засіб слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії та з алкоголем.
Кветіапін слід з обережністю застосовувати у комбінації з серотонінергічними лікарськими засобами, такими як інгібітори моноаміноксидази (інгібітори МАО), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН) або трициклічні антидепресанти, оскільки підвищується ризик серотонінового синдрому, потенційно небезпечного для життя стану (див. розділ «Особливості застосування»).
Необхідно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів, які застосовують інші лікарські засоби з антихолінергічними (мускариновими) ефектами (див. розділ «Особливості застосування»).
Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 є ферментом, що головним чином відповідає за цитохром Р450-опосередкований метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців одночасне застосування кветіапіну (доза 25 мг) з кетоконазолом, інгібітором CYРЗА4, спричиняло підвищення AUC кветіапіну в 5-8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYРЗА4 протипоказане. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік при лікуванні кветіапіном.
Під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (відомим індуктором печінкового ферменту), зафіксовано, що одночасне застосування карбамазепіну призводить до суттєвого підвищення кліренсу кветіапіну. Зі свого боку, це знижує системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за AUC) до рівня, який становив у середньому 13 % експозиції під час застосування тільки кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більш виражений ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть утворюватися нижчі концентрації кветіапіну у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії кветіапіном.
Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора печінкового ферменту) спричинювало значне підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450 %. Розпочинати терапію кветіапіном пацієнтам, які одержують індуктор печінкового ферменту, можна лише тоді, коли на думку лікаря користь від застосування кветіапіну переважає ризик, пов’язаний з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-яка заміна індуктора має відбуватися поступово. Якщо необхідно, його слід замінити неіндуктором, наприклад натрію вальпроатом (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при одночасному застосуванні з такими антидепресантами, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYРЗА4 та CYP2D6).
Супутнє застосування таких антипсихотиків, як рисперидон або галоперидол, не спричиняло суттєвих змін у фармакокінетиці кветіапіну. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.
При одночасному застосуванні циметидину та кветіапіну фармакокінетика кветіапіну не змінювалася.
Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.
Відомо, що у 6-тижневому рандомізованому дослідженні при порівнянні застосування комбінації літій і кветіапін та комбінації плацебо й кветіапін у дорослих пацієнтів, які страждали на гостру манію, у групі з додаванням літію порівняно з групою з додаванням плацебо спостерігали підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремору), сонливості та збільшення маси тіла (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Не спостерігалося клінічно значущих змін фармакокінетики натрію вальпроату та кветіапіну при одночасному їх застосуванні. Ретроспективне дослідження за участі дітей і підлітків, які одержували вальпроат, кветіапін або обидва лікарські засоби, виявило вищу частоту виникнення лейкопенії та нейтропенії в групі з комбінованим лікуванням, ніж у групах монотерапії.
Офіційні дослідження взаємодії з найрозповсюдженішими серцево-судинними лікарськими засобами не проводили.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.
У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відзначалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів.
Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.
Особливості щодо застосування
Оскільки кветіапін показаний для лікування шизофренії, біполярного розладу та супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з ТДР, слід ретельно розглянути профіль безпеки лікарського засобу Кветирон® XR Асіно з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.
Довготривалу ефективність та безпеку супутньої терапії для пацієнтів з ТДР не оцінювали, проте вивчали довготривалу ефективність і безпеку монотерапії кветіапіном для дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Діти
Кветіапін не рекомендується застосовувати дітям віком до 18 років через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування у цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), частота деяких побічних реакцій є вищою у дітей та підлітків, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові, блювання, риніт та втрата свідомості), або може мати різні наслідки для дітей та підлітків (екстрапірамідні симптоми (ЕПС) та дратівливість), а також виявлено одне явище, що раніше не спостерігалось у процесі досліджень за участі дорослих пацієнтів (підвищення артеріального тиску). Крім цього, у дітей і підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.
Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчали протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.
Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень кветіапіну за участі пацієнтів дитячого та підліткового віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною, порівняно з плацебо, частотою ЕПС у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ «Побічні реакції»).
Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення стану
Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суї
