Ламіктал таблетки 100 мг №30

Інструкція Ламіктал таблетки 100 мг №30

Склад

діюча речовина: ламотриджин;

1 таблетка містить ламотриджину 25 мг, або 50 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон КЗ0, натрію крохмальгліколят (тип А), заліза оксид жовтий (Е 172), магнію стеарат.

Лікарська форма

 Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовтувато-коричневого кольору багатогранна супереліптична таблетка з гладенькою поверхнею, з маркуванням GSEC7 з одного боку та 25 – з іншого (для 25 мг таблетки), з маркуванням GSEE1 з одного боку та 50 – з іншого (для 50 мг таблетки), з маркуванням GSEE5 з одного боку та 100 – з іншого (для 100 мг таблетки).

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Ламотриджин.

Код АТХ N03A X09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Як показують результати фармакологічних досліджень, ламотриджин є дієзалежним та потенціалозалежним блокатором потенціалозалежних натрієвих каналів. Він пригнічує стійку повторну активацію нейронів і гальмує вивільнення глутамату (нейромедіатора, який відіграє ключову роль у виникненні епілептичних нападів). Ймовірно, що цим ефектом обумовлені протисудомні властивості ламотриджину.

Натомість залишаються невстановленими механізми, які забезпечують терапевтичний ефект ламотриджину при біполярному розладі, хоча взаємодія з потенціалозалежними натрієвими каналами відіграє важливу роль.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження впливу лікарських засобів на центральну нервову систему виявили відсутність різниці у здорових добровольців при застосуванні 240 мг ламотриджину та плацебо, тоді як і 1000 мг фенітоїну, і 10 мг діазепаму суттєво погіршували дрібну зорово-моторну координацію, моторику очей і рівновагу тіла, а також спричиняли суб’єктивний седативний ефект.

В іншому дослідженні разові пероральні дози 600 мг карбамазепіну значно погіршували дрібну зорово-моторну координацію, моторику очей та рівновагу тіла, а також збільшили частоту серцевих скорочень. При цьому результати застосування ламотриджину в дозах 150 мг і 300 мг не відрізнялися від плацебо.

Вплив ламотриджину на провідність серця

У дослідженні за участю здорових дорослих добровольців вплив повторних доз ламотриджину (до 400 мг/добу) на провідність серця оцінювали за допомогою ЕКГ у 12 відведеннях. При порівнянні з плацебо клінічно значущого впливу ламотриджину на інтервал QT не спостерігалося.

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика епізодів настрою в пацієнтів з біполярним розладом

Ефективність ламотриджину для профілактики епізодів настрою в пацієнтів з біполярним розладом типу I оцінювали у двох дослідженнях.

Дослідження SCAB2003 – багатоцентрове, подвійно сліпе, з подвійною імітацією, плацебо- та літієконтрольоване, рандомізоване дослідження фіксованої дози для довгострокової профілактики рецидивних і рекурентних епізодів депресії та/або манії – проводили за участю пацієнтів з біполярним розладом I типу з наявним або нещодавно перенесеним великим депресивним епізодом. Після стабілізації за допомогою монотерапії ламотриджином або додаткової терапії пацієнти були випадковим чином розподілені в одну з п’яти груп лікування тривалістю до 76 тижнів (18 місяців): ламотриджин (50, 200, 400 мг/добу), літій (рівень у сироватці крові від 0,8 до 1,1 мМоль/л) або плацебо. Первинною кінцевою точкою був «час до втручання через епізод настрою (TIME)», де втручаннями вважалися додаткова фармакотерапія або електроконвульсивна терапія (ЕКТ). Дослідження SCAB2006 проводили за аналогічним зі SCAB2003 дизайном, але із застосуванням більш гнучкого режиму дозування ламотриджину (від 100 до 400 мг/добу) та за участю пацієнтів з біполярним розладом І типу з наявним або нещодавно перенесеним маніакальним епізодом. Результати наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

Короткий зміст результатів досліджень ефективності ламотриджину для профілактики епізодів настрою в пацієнтів з біполярним розладом І типу

Додатковий аналіз часу до першого депресивного епізоду та часу до першого маніакального/гіпоманіакального або змішаного епізоду показав, що у пацієнтів, які отримували ламотриджин, перший депресивний епізод наставав статистично пізніше, ніж у пацієнтів плацебо-групи. Статистичної різниці у часі до першого маніакального/ гіпоманіакального або змішаного епізоду не виявлено.

Ефективність ламотриджину в поєднанні зі стабілізаторами настрою не вивчена належним чином.

Діти

Діти віком від 1 до 24 місяців

Ефективність та безпека допоміжної терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 до 24 місяців оцінювали у невеликому подвійно сліпому плацебоконтрольованому дослідженні відміни препарату. Лікування розпочали 177 пацієнтів з титрування дози за схемою, рекомендованою для дітей віком від 2 до 12 років. Найнижчу доступну дозу ламотриджину містять таблетки по 2 мг. Тому в деяких випадках стандартну схему дозування під час фази титрування було відповідним чином відкориговано (наприклад, шляхом застосування таблетки 2 мг через день при розрахунковій дозі менше 2 мг). Концентрації у сироватці крові визначали наприкінці 2-го тижня фази титрування та фази застосування наступної дози, зниженої або не підвищеної через досягнення концентрацій, що перевищували 0,41 мкг/мл – прогнозованих концентрацій у дорослих пацієнтів у даній часовій точці терапії. Наприкінці 2-го тижня деякі пацієнти потребували зниження дози до 90 %. 38 пацієнтів з терапевтичним ефектом (зниження частоти судомних нападів на > 40 %) рандомізували у дві групи: плацебо або подальший прийом ламотриджину. Відсутність ефективності подальшої терапії було зафіксовано у 84 % пацієнтів з групи плацебо (16 з 19) та у 54 % пацієнтів з групи ламотриджину (11 з 19). Різниця не була статистично значущою: 26,3 %, 95 % ДІ – 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

Загалом до 72 тижнів 256 пацієнтів віком від 1 до 24 місяців отримували ламотриджин у дозах від 1 до 15 мг/кг/добу. Профіль безпеки ламотриджину в дітей цієї вікової групи був аналогічним до профілю безпеки у старших дітей, за винятком прогресування судом (≥ 50 %), яке у дітей віком до 2 років відзначали статистично частіше (26 %), ніж у старших (14 %).

Синдром Леннокса – Гасто

Дані щодо монотерапії при нападах, пов’язаних із синдромом Леннокса – Гасто, відсутні.

Профілактика епізодів настрою у дітей (10–12 років) та підлітків (13–17 років)

У багатоцентровому, з паралельними групами, плацебоконтрольованому, подвійно сліпому, рандомізованому дослідженні відміни препарату оцінювали безпеку та ефективність ламотриджину IR в таблетках з негайним вивільненням як додаткової підтримуючої терапії для відтермінування епізодів настрою у дітей та підлітків (10–17 років) обох статей, у яких було діагностовано біполярний розлад І типу і досягнуто ремісії або покращення в результаті застосування ламотриджину в комбінації з антипсихотичними лікарськими засобами або іншими антидепресантами. Первинний аналіз ефективності (час до настання біполярної події) не показав статистично значущого результату (p = 0,0717), що свідчило про відсутність ефективності. Крім того, аналіз безпеки засвідчив підвищений рівень суїцидальної поведінки у групі ламотриджину: 5 % (4 пацієнти) у порівнянні з 0 у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Абсорбція

За відсутності вираженого пресистемного метаболізму препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Після перорального прийому максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години. Час досягнення максимальної концентрації дещо подовжується у разі застосування препарату після їди, однак на рівень абсорбції це не впливає. Існують значні міжіндивідуальні варіації максимальних концентрацій у рівноважному стані, проте індивідуальні показники одного пацієнта, як правило, не варіюють.

Розподіл

Приблизно 55 % дози препарату зв’язується з білками плазми крові. Токсичний ефект внаслідок витіснення з білків плазми малоймовірний.

Рівень розподілу становить від 0,92 до 1,22 л/кг.

Біотрансформація

Встановлено, що головним ферментом, відповідальним за метаболізм ламотриджину, є УДФ-глюкуронілтрансфераза.

Лише незначною мірою, залежно від дози, ламотриджин може індукувати власний метаболізм. Однак вплив препарату на фармакокінетику інших протисудомних засобів не доведений, а наявні дані свідчать, що взаємодія між ламотриджином та іншими лікарськими засобами, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450, малоймовірна.

Виведення

Теоретичний плазмовий кліренс у здорових добровольців становить приблизно 30 мл/хв. Кліренс ламотриджину відбувається переважно шляхом утворення метаболіту з подальшим виведенням глюкуронід-кон’югованого матеріалу із сечею. У незміненому стані менше 10 % дози виводиться із сечею. Лише 2 % перетвореного ламотриджину виводиться через кишечник. Кліренс та час напіввиведення залежать від дози. Теоретичний час напіввиведення з плазми крові здорових добровольців становить приблизно 33 години (від 14 до 103 годин). У дослідженні за участю пацієнтів із синдромом Жильбера середній теоретичний кліренс у таких суб’єктів був на 32 % нижчий, ніж у контрольній групі, але в межах діапазону, визначеного для загальної вибірки пацієнтів.

Період напіввиведення ламотриджину суттєво залежить від лікарських засобів, які застосовуються одночасно. Середній час напіввиведення може скоротитися приблизно на 14 годин при сумісному застосуванні таких індукторів глюкуронізації, як карбамазепін та фенітоїн, або збільшитися приблизно на 70 годин при одночасному прийомі тільки вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лінійність

До найвищої досліджуваної дози – 450 мг – фармакокінетика ламотриджину показувала лінійну залежність.

Окремі групи пацієнтів

Діти

Кліренс, розрахований залежно від маси тіла, вищий у дітей, ніж у дорослих, і найвищий у дітей віком до 5 років. Період напіввиведення ламотриджину у дітей загалом коротший, ніж у дорослих. При одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів, як карбамазепін та фенітоїн, пеірод напіввиведення становить у середньому приблизно 7 годин і збільшується до 45–50 годин при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти віком від 2 до 26 місяців

У 143 пацієнтів віком від 2 до 26 місяців з масою тіла від 3 до 16 кг при пероральному застосуванні однакових доз з розрахунку на кілограм маси тіла було зафіксовано нижчий кліренс порівняно з таким у дітей віком більше 2 років з аналогічною масою тіла. Середній час напіввиведення у дітей віком до 26 місяців при застосуванні ферментоіндукуючої терапії становив 23 години, при одночасному прийомі вальпроату – 136 годин і 38 годин без застосування препаратів, які є інгібіторами або індукторами ферментів. Міжіндивідуальна варіабельність кліренсу у разі застосування пероральних доз у пацієнтів віком від 2 до 26 місяців була високою (47 %). Прогнозовані концентрації у сироватці крові пацієнтів цієї вікової групи були в межах показників у старшій групі, хоча при масі тіла менше 10 кг деякі пацієнти мали вищі показники максимальної концентрації.

Пацієнти літнього віку

Результати фармакокінетичного аналізу пацієнтів з епілепсією, які брали участь в одному дослідженні, не показали клінічно значущих відмінностей за кліренсом ламотриджину між літніми та молодими пацієнтами. Після одноразових доз теоретичний кліренс зменшувався на 12 %: з 35 мл/хв/кг у пацієнтів віком 20 років до 31 мл/хв/кг у пацієнтів віком 70 років. Після 48 тижнів лікування зниження становило 10 %: з 41 мл/хв у молодих пацієнтів до 37 мл/хв у літніх. Фармакокінетику ламотриджину також вивчали у 12 здорових добровольців літнього віку, яким застосовували одноразову дозу 150 мг. Середнє значення кліренсу в пацієнтів літнього віку (0,39 мл/хв/кг) перебуває в межах середніх показників кліренсу (0,31 – 0,65 мл/хв/кг), отриманих у 9 дослідженнях за участю дорослих пацієнтів не літнього віку після застосування одноразових доз від 30 до 450 мг.

Пацієнти з порушенням функцій нирок

12 добровольців із хронічною нирковою недостатністю і 6 пацієнтів на гемодіалізі отримали разову доза 100 мг ламотриджину. Середній кліренс становив 0,42 мл/хв/кг (при хронічній нирковій недостатності), 0,33 мл/хв/кг (у період між сеансами гемодіалізу) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0,58 мл/хв/кг у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми крові становив 42,9 години (при хронічній нирковій недостатності), 57,4 години (у період між сеансами гемодіалізу) та 13,0 години (під час гемодіалізу) порівняно з 26,2 години у здорових добровольців. У середньому приблизно 20 % (від 5,6 до 35,1) наявного в організмі ламотриджину виводилися впродовж чотиригодинної сесії гемодіалізу. Початкові дози ламотриджину для цієї групи пацієнтів необхідно визначати з урахуванням тих лікарських засобів, які пацієнт застосовує одночасно. Зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значним порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функцій печінки

Дослідження фармакокінетики одноразової дози проводилось за участю 24 пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки та 12 здорових добровольців у контрольній групі. У пацієнтів з печінковою недостатністю ступеня А, В та С (за класифікацією Чайлда – П’ю) середній теоретичний кліренс ламотриджину становив відповідно 0,31 мл/хв/кг, 0,24 мл/хв/кг та 0,10 мл/хв/кг порівняно з 0,34 мл/хв/кг у добровольців контрольної групи. Початкову, титровану та підтримуючу дози для пацієнтів з печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступенів необхідно знизити.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження in vitro показали, що ламотриджин у концентраціях, які відповідають терапевтичним дозам, проявляє антиаритмічну активність класу IB. Він пригнічує серцеві натрієві канали людини, демонструючи швидку кінетику початку й кінця, а також сильну потенціалозалежність, що відповідає дії інших антиаритмічних засобів класу IB. У терапевтичних дозах ламотриджин не уповільнював шлуночкову провідність (з розширенням QRS) у здорових добровольців при ретельному дослідженні QT. Втім у пацієнтів з клінічно важливим структурним або функціональним захворюванням серця ламотриджин може потенційно уповільнити шлуночкову провідність серця (з розширенням QRS) і викликати проаритмію (див. розділ «Особливості застосування»).

Показання

Епілепсія. Дорослі та діти віком від 13 років.

Додаткова терапія або монотерапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади.

Напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто. Ламіктал призначають як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса-Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПЕП).

Діти віком від 2 до 12 років.

Додаткова терапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади та напади, асоційовані із синдромом Леннокса-Гасто.

Монотерапія типових абсансів.

Біполярний розлад.

Дорослі (віком від 18 років).

Запобігання депресивним станам у хворих із біполярним розладом І типу, які переважно страждають на депресивні стани.

Ламіктал не показаний для невідкладної терапії маніакальних або депресивних епізодів.

Протипоказання

Ламіктал протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дослідження взаємодій проводилися за участю лише дорослих пацієнтів.

Було встановлено, що уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуроніл трансфераза (УГТ) – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Таким чином, препарати, що індукують або інгібують глюкуронізацію, можуть впливати на теоретичний кліренс ламотриджину. Індуктори ферменту цитохрому Р450 ЗА4 (CYP3A4) сильної або помірної дії, які, як відомо, індукують УГТ, також можуть посилити метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення ферментів цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Ті препарати, які, як доведено, мають відповідний клінічний вплив на концентрацію ламотриджину, наведені в таблиці 2. Спеціальні рекомендації щодо дозування цих лікарських засобів представлені в розділі «Спосіб застосування та дози». Крім того, у цій таблиці перераховані ті препарати, які, як було показано, мало чи взагалі не впливають на концентрацію ламотриджину. Як правило, не очікується, що сумісне застосування таких препаратів спричинить будь-який клінічний вплив. Однак слід застерегти пацієнтів з епілепсією, чий стан хвороби особливо чутливий до коливань концентрації ламотриджину.

Таблиця 2

Вплив лікарських засобів на концентрацію ламотриджину

Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози». Щодо вказівок з дозування для жінок, які приймають гормональні контрацептиви, див. підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливості застосування»

Взаємодія з протиепілептичними препаратами (ПЕП)

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно у 2 рази. Пацієнтам, які одночасно отримують вальпроат, необхідно застосовувати відповідний режим дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Деякі ПЕП (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують ферменти цитохрому Р450, також індукують УГТ та внаслідок цього прискорюють метаболізм ламотриджину. Пацієнтам, які одночасно отримують фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або примідон, необхідно застосовувати відповідний режим дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях, але зменшення дози вивчено не було.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які застосовували дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин у свою чергу не змінював метаболізм окскарбазепіну. Пацієнтам, які одночасно отримують окскарбазепін, слід застосовувати режим дозування для допоміжної терапії ламотриджином без вальпроату й без індукторів глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дослідженні на здорових добровольцях було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу впродовж 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин з або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює теоретичний кліренс ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацетамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних, речовини не змінюють фармакокінетику одна одної.

Рівноважна концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом із ламотриджином (150-500 мг/добу) впродовж 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

На концентрацію ламотриджину в плазмі не впливало сумісне застосування лакозаміду (200, 400 або 600 мг/добу) у плацебоконтрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів із парціальними нападами.

У об'єднаному аналізі даних з трьох плацебоконтрольованих клінічних досліджень, що досліджували додатковий одночасний прийом перампанелю у пацієнтів з парціальними і первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, найвища досліджена доза перампанелю (12 мг/добу) збільшила кліренс ламотриджину менш ніж на 10 %.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків із білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами

При одночасному прийомі 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію безводного, що застосовувався 2 рази на добу впродовж 6 днів 20 здоровими добровольцями, фармакокінетика літію не змінилась.

У дослідженні за участю 12 пацієнтів багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику разової дози ламотриджину і призвели лише до незначного збільшення площі під кривою «концентрація-час» глюкуроніду ламотриджину.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрація-час» та Cmax ламотриджину в середньому на 24 % та 20 % відповідно. А ламотриджин у дозі 200 мг не впливав на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону разом із ламотриджином у 12 із 14 добровольців повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з 1 на 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У клінічному дослідженні із залученням 18 дорослих пацієнтів із біполярним розладом, які отримували ламотриджин (100–400 мг/добу), дози арипіпразолу були збільшені з 10 мг/добу до 30 мг/добу впродовж 7 днів та застосовувалися ще впродовж 7 днів. Спостерігалося зменшення Cmax та AUC ламотриджину приблизно на 10 %.

Експерименти in vitro показали, що присутність амітриптиліну, бупропіону, клоназепаму, галоперидолу або лоразепаму мінімальною мірою може сповільнювати утворення первинного метаболіту ламотриджину 2-N-глюкуроніду. Ці досліди також засвідчили, що метаболізм ламотриджину не пригнічується клозапіном, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертраліном або тразодоном. За даними вивчення метаболізму буфуралолу у мікросомах печінки людини, можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються, головним чином, за допомогою CYP2D6.

Взаємодія з гормональними контрацептивами.

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.

У дослідженні за участю 16 жінок-добровольців, які застосовували таблетку з комбінацією «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг», було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що у свою чергу спричинило зменшення площі під кривою «концентрація-час» та Cmax ламотриджину в середньому на 52 % та 39 % відповідно. Під час тижневої перерви в застосуванні контрацептиву (так званого тижня без контрацептиву), концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала, досягаючи концентрації, що була приблизно у 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділ «Особливості застосування»). При сумісному застосуванні гормональних контрацептивів корекція доз ламотриджину на етапі титрування не потрібна. Однак підтримуючі дози ламотриджину слід збільшувати або зменшувати щоразу, коли пацієнтка починає або припиняє прийом гормональних контрацептивів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів.

За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців ламотриджин у рівноважних концентраціях при застосуванні 300 мг препарату не впливав на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалося постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю, що у свою чергу спричиняло зменшення площі під кривою «концентрація-час» та Cmax левоноргестрелю в середньому на 19 % та 12 % відповідно. Сироваткові рівні фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу, зафіксовані в даному дослідженні, вказували на послаблене пригнічення гормональної активності яєчників у деяких жінок, хоча рівень прогестерону в сироватці крові вказував на відсутність будь-яких гормональних ознак овуляції у всіх 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на овуляторну активність яєчників невідомий (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу «Спосіб застосування та дози» щодо дозування для жінок, які приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину у добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У дослідженні за участю 10 чоловіків-добровольців, рифампіцин прискорював кліренс та скорочував час напіввиведення ламотриджину за рахунок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень проведених на здорових добровольцях, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень за участю здорових добровольців застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) упродовж 9 днів зменшувало AUC та Cmax ламотриджину в плазмі крові (при одноразовій дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно. Пацієнтам, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися відповідного режиму дозування ламотриджину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування парацетамолу 1 г чотири рази на добу зменшувало AUC та Cmin ламотриджину в плазмі крові у середньому на 20 % та 25 % відповідно.

Дослідження in vitro продемонстровали, що лише ламотриджин, але не його N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2) у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані свідчать, що ламотриджин є інгібітором ОКТ 2 з ІС50 показником 53,8 µМ. Сумісне застосування ламотриджину з лікарськими засобами, які є субстратами ОКТ 2 і виводяться нирками (наприклад, метформін, габапентин, вареніклін), може спричиняти підвищення плазмових концентрацій цих препаратів. Клінічна значимість цього ефекту залишається нез’ясованою, але пацієнтам, які паралельно приймають такі лікарські засоби, ламотриджин застосовують з обережністю.

Особливості щодо застосування

Спеціальні застереження

Шкірні висипання

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялось про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування Ламікталом. До них належали випадки виникнення висипань, що потенційно загрожували життю, зокрема синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS), також відома як синдром гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

У дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування Ламікталу, частота тяжких шкірних висипань становила приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса – Джонсона (1 на 1 000). У пацієнтів з біполярними розладами частота тяжких шкірних висипань становила 1 на 1 000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих. За наявними даними, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід зважати на можливість розвитку такої побічної реакції у дітей, в яких виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у три рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом Ламікталу, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов`язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик. Пацієнтам, у яких виникали синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS) після застосування ламотриджину, призначати повторно ламотриджин не можна.

Також повідомлялось, що шкірні висипання є частиною DRESS: також відомому як синдром гіперчутливості. Цей стан супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, відхилення показників крові від норми, порушення функції печінки та нирок та асептичний менінгіт (див. розділ «Побічні реакції). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити прийом Ламікталу.

У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотній розвиток, але у деяких випадках може поновлюватися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Також були повідомлення про реакції фоточутливості, пов’язані із застосуванням Ламікталу (див. розділ «Побічні реакції»). У декількох випадках реакція виникала при застосуванні високої дози (400 мг або більше), після збільшення дози або швидкому титруванні. Якщо у пацієнта з ознаками фоточутливості (наприклад, сильний сонячний опік) є підозра на фоточутливість, пов’язану із Ламікталом, слід розглянути можливість припинення лікування. Якщо продовження лікування Ламікталом вважається клінічно виправданим, пацієнту слід рекомендувати уникати впливу сонячного світла та штучного ультрафіолетового світла і дотримуватися захисних заходів (наприклад, використання захисного одягу та сонцезахисних засобів).

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

Повідомлялось про випадки ГЛГ у пацієнтів, які приймають ламотриджин (див. розділ «Побічні реакції»). ГЛГ характеризується такими клінічними ознаками та симптомами, як лихоманка, висип, неврологічні симптоми, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, цитопенії, високий рівень феритину в сироватці крові, гіпертригліцеридемія та аномалії печінкової функції та згортання. Симптоми виникають зазвичай протягом 4 тижнів після початку лікування. ГЛГ може бути небезпечним для життя.

Пацієнтів необхідно попередити про можливі симптоми, пов’язані з ГЛГ, та порадити негайно звернутися до лікаря у разі їх виникнення під час лікування ламотриджином.

Слід негайно обстежити пацієнтів у яких спостерігаються такі симптоми, і розглянути можливість діагнозу ГЛГ. Терапію ламотриджином слід припинити, якщо альтернативна етіологія виникнення вищезазначених симптомів не може бути встановлена.

Клінічне погіршення та суїцидальний ризик

При лікуванні хворих з різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялось про