Інструкція Метотрексат Ебеве розчин для ін'єкцій 50 мг флакон 5 мл №1
Склад
діюча речовина: methotrexate;
1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма
Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B А01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти та належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки швидкість проліферації злоякісних тканин швидша за норму, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи необоротної шкоди здоровим тканинам.
Механізм дії метотрексату при ревматоїдному артриті остаточно не встановлений, можливо, він впливає на імунні функції.
При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є підставою для застосування метотрексату для контролю псоріатичного процесу.
Фармакокінетика.
Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілення метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах в цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3-17 годин) і в середньому становить 6–7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.
Приблизно 10 % прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.
Метотрексат екскретується переважно у незміненому вигляді нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).
Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводяться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.
У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.
Показання
Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве», розчин для ін’єкцій 10 мг/мл застосовується для лікування дорослих, та дітей віком від 3 років.
Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве» у низьких (разова доза < 100 мг/м2 поверхні тіла [ППТ]) та середньо-високих дозах (разова доза 100‒1000 мг/м2 [ППТ]) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:
злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісна гестаційна трофобластична хвороба, хоріокарцинома):
як монохіміотерапія для жінок групи низького ризику;
в комбінації з іншими цитостатичними засобами для жінок групи високого ризику;
рак молочної залози:
в комбінації з іншими цитостатичними засобами для ад’ювантної терапії після резекції пухлини або мастектомії та для паліативного лікування на пізній стадії;
рак голови та шиї:
для паліативної монотерапії на стадії метастазування або у разі рецидиву;
неходжкінська лімфома:
для лікування неходжкінської лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності в комбінації з іншими цитостатичними засобами;
гострий лімфобластний лейкоз:
в рамках комплексних протоколів терапії в комбінації з іншими цитостатичними засобами, для підтримуючої терапії в період становлення ремісії і для профілактики та терапії карциноматозного менінгіту.
Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве» у високих дозах (разова доза >1000 мг/м2 ППТ) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:
неходжкінська лімфома, яка переважно локалізується в ділянці центральної нервової системи, до променевої терапії;
гострий лімфобластний лейкоз;
профілактика та терапія карциноматозного менінгіту.
Також Метотрексат «Ебеве», розчин для ін’єкцій 10 мг/мл показаний при наступних захворюваннях:
Лікування ревматоїдного артриту.
Лікування псоріазу, особливо поширеного псоріазу, поширеного пустульозного псоріазу, псоріатичного артриту або псоріатичних уражень нігтів.
Протипоказання
Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
Захворювання печінки внаслідок хронічного зловживання алкоголем або інші хронічні захворювання печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Печінкова недостатність (Див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв, див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
Імунодефіцит.
Зловживання алкоголем.
Порушення з боку системи крові в анамнезі.
Період вагітності, якщо немає життєво важливого показання, або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.
Особливі заходи безпеки
При маніпуляціях із препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів (користуватися захисними рукавичками та окулярами) для запобігання попаданню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промити великою кількістю води. Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватися пом’якшувальним кремом для рук. При наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату, незалежно від шляху абсорбції, необхідне лікування із застосуванням лейковорину. Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.
Залишки препарату і всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій і введення препарату, необхідно знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.
У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату в каналізацію або викидати їх з іншими відходами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Застосування окису азоту («звеселяючого газу») може посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, стоматит та нейротоксичність при інтратекальному введенні. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію; одночасного застосування метотрексату слід уникати.
L-аспарагіназа має антагоністичний вплив на метотрексат при їх супутньому введенні
Хворобомодифікуючі антиревматичні препарати (ХМАРП) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) не слід застосовувати до та під час лікування метотрексатом у високих дозах. Супутнє застосування певних НПЗЗ та метотрексату у високих дозах призводило до підвищених та стійких рівнів метотрексату в сироватці крові, що іноді призводило до летальних наслідків у результаті тяжкої гематологічної (пригнічення кісткового мозку та апластична анемія) та шлунково-кишкової токсичності.
За результатами досліджень, НПЗЗ, у т.ч. саліцилова кислота, демонструють зниження канальцевої секреції метотрексату та можливе збільшення токсичності внаслідок підвищення рівня метотрексату. Таким чином, НПЗЗ та метотрексат в низьких дозах слід застосовувати з обережністю. При наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок (навіть у випадках граничних значень), супутнє застосування НПЗЗ не рекомендується.
Підвищену токсичність метотрексату не вивчали, при одночасному застосуванні з ХМАРП (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином), тому не слід виключати виникнення токсичних ефектів.
Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження або затримка ниркового кліренсу метотрексату і відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату у плазмі. Слід за можливості уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів, наприклад азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів та сульфасалазину. За станом пацієнтів, які приймають інші гепатотоксичні препарати, слід ретельно спостерігати. Під час лікування метотрексатом вживання алкоголю слід уникати.
Через витіснення метотрексату зі зв’язків з альбуміном сироватки крові такі лікарські засоби, як похідні амідопірину, параамінобензойна кислота, барбітурати, доксорубіцин, протизаплідні засоби для перорального застосування, фенілбутазон, фенітоїн, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди, тетрацикліни, транквілізатори, сульфонілсечовини, пеніциліни, пристинаміцин та хлорамфенікол, можуть підвищувати біодоступність метотрексату (опосередковане збільшення дози), внаслідок чого підвищується токсичність метотрексату. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів з метотрексатом.
Такі лікарські засоби, як параамінобензойна кислота, НПЗЗ, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди та інші слабкі органічні кислоти, можуть спричинювати зниження канальцевої секреції із подальшим підвищенням токсичності метотрексату, особливо у низьких дозах. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів з метотрексатом.
Пеніциліни та сульфонаміди у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і шлунково-кишковий тракт.
Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосовувати метотрексат з цим антибіотиком потрібно під ретельним наглядом.
Пероральні антибіотики. Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.
Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок. При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амінопіридину, хлорамфенікол, фенітоїн, піриметамін, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках – гострої панцитопенії).
Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти, а також вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту або її похідні, може знижувати ефективність терапії метотрексатом.
Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.
Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Отже, слід перевіряти рівні теофіліну під час супутнього застосування метотрексату.
Напої, які містять кофеїн і теофілін. Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватися внаслідок взаємодії між метотрексатом та метилксантинами в аденозинових рецепторах.
Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії.
Супутнє застосування метотрексату та меркаптопурину може призвести до підвищення рівнів меркаптопурину в плазмі крові. Отже, таке супутнє застосування може потребувати корекції дозування.
Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні триамтерену та метотрексату.
При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток. Колестирамін може посилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.
При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібний спеціальний нагляд за пацієнтом. У пацієнтів, яким проводиться переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може відзначатися підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату у сироватці крові.
У поодиноких випадках кортикостероїди зумовлювали дисемінований оперізуючий лишай у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичну невралгію при одночасному застосуванні метотрексату.
Високі дози кальцію фолінату можуть негативно впливати на ефективність інтратекально введеного метотрексату.
Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.
Піриметамін або ко-тримоксазол у поєднанні з метотрексатом можуть спричинити панцитопенію, імовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин і метотрексату.
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі зловживання алкоголем або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів.
При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають гематотоксичні препарати (наприклад метамізол), підвищується ризик розвитку тяжких гематотоксичних ефектів метотрексату.
Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і протисудомними засобами (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу).
При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.
У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.
Зниження рівня фенітоїну у плазмі крові спостерігалось у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час індукційної терапії, яка, на додаток до преднізону, вінкристину і 6‑меркаптопурину, також включала метотрексат у високій дозі з кальцію фолінатом як захисну терапію.
Введення прокарбазину під час терапії метотрексатом у високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок.
Супутня терапія цитарабіном, що вводиться внутрішньовенно, з метотрексатом, що вводиться інтратекально, може підвищити ризик тяжких неврологічних побічних ефектів, таких як головний біль, параліч, кома, і епізодів інсульту.
Підвищення нефротоксичності може спостерігатись при комбінації високих доз метотрексату з потенційно нефротоксичними препаратами (такими як цисплатин).
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати тестів (імунологічні процедури для оцінки імунної реакції). У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Метотрексат може підвищувати ефекти пероральних антикоагулянтів типу кумарину (аценокумаролу, фенпрокумону), що призводить до збільшення протромбінового часу внаслідок зменшення розпаду похідних кумарину.
Повідомлялося, що супутнє введення леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгування концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму потрібно ретельно контролювати у пацієнтів, які отримували супутню терапію цими двома препаратами.
Амоксицилін
Пеніциліни можуть зменшувати екскрецію метотрексату, що може призвести до потенційного підвищення токсичності.
Особливості щодо застосування
Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.
Під час терапії метотрексатом пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.
Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.
Обов’язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.
У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату з плазми крові збільшується.
Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не слід призначати.
Кров та лімфатична система
Метотрексат може пригнічувати гемопоез, спричиняючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.
При лікуванні пухлинних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, тільки якщо потенційна користь переважує ризик тяжкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: пропасниця, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові і шкірні кровотечі. Під час тривалої терапії у пацієнтів літнього віку спостерігалась мегалобластна анемія.
Метотрексат не слід застосовувати у разі наявності виразкової хвороби або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).
Після лікування лікарськими засобами з кумулятивною мієлотоксичністю або після застосування променевої терапії, що вплинуло на функціонування кісткового мозку, слід враховувати порушення роботи кісткового мозку, а саме підвищення чутливості кісткового мозку до терапії метотрексатом з посиленим пригніченням гемопоетичної системи. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.
У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може спричинити біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).
Функція печінки
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю.
Метотрексат може спричинити гострий гепатит та хронічну, з можливим летальним наслідком, печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай тільки після тривалого застосування. Часто спостерігається стійке підвищення рівнів печінкових ферментів, що зазвичай є тимчасовим та безсимптомним та не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки.
Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, або загострення гепатиту C з летальним наслідком у деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату. Тому пацієнтам з гепатитом B або С в анамнезі слід проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.
Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію.
Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам із інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.
Функція нирок
Через зниження екскреції метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Під час лікування метотрексатом функціонування нирок може погіршуватися , що супроводжується збільшенням рівнів певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти в сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях.
Порушення, які призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть потенціювати токсичну дію метотрексату за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом потрібно припинити до зникнення симптомів.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, у протилежному випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.
У випадку блювання з домішками крові, чорного кольору випорожнень або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.
Нервова система
Після внутрішньовенного введення метотрексату у пацієнтів, яким проводилась краніальна променева терапія, спостерігалась лейкоенцефалопатія.
Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалась у пацієнтів, яким проводилось повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної променевої терапії.
Є дані, що комбіноване застосування краніального опромінення одночасно з інтратекальним введенням метотрексату підвищує частоту розвитку лейкоенцефалопатії (див. також розділ «Побічні реакції»).
Після інтратекального введення метотрексату слід спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак нейротоксичності (порушення нервової системи, наприклад менінгіт, транзиторний або постійний параліч або енцефалопатія).
Випадки тяжких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми і інсульту спостерігались у підлітків і молодих пацієнтів, які отримували метотрексат в поєднанні з цитарабіном.
Під час терапії метотрексатом в високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) і аномальні рефлекси. Точна причина не встановлена.
Функція легень
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів з порушенням функції легень.
Легеневі ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне та, можливо, летальне ураження. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, такі, як пневмоніт, можуть починатися раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися при застосуванні метотрексату усіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиждень). Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялось про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та подібних показаннях. Це явище також може бути пов’язане з васкулітом і іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати експрес-тестів при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.
Токсичний вплив на шкіру.
Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним наслідком, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.
Псоріатичні ураження можуть загострюватися після УФ-опромінення при супутній терапії метотрексатом. Під час терапії метотрексатом існує ризик виникнення променевого дерматиту і сонячних опіків (рецидив побічних ефектів променевої терапії).
Імунна система
У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід примати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів з прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам з синдромами імунодефіциту, які є очевидними або підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями, що спричинюють вітряну віспу та оперізуючий лишай.
Новоутворення
У пацієнтів зі швидкозростаючими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може викликати синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви даних ускладнень.
Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини
У разі проведення променевої терапії на фоні прийому метотрексату підвищується ризик некрозу м’яких тканин або кісток.
Препарати фолієвої кислоти
Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та збільшення активності печінкових ферментів).
Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B12, оскільки застосування фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B12, особливо в осіб віком понад 50 років.
Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи
Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролювати з метою негайного виявлення токсичних ефектів.
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки крові, аналіз на виявлення гепатиту (A, B, C) а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту. У разі підозри на захворювання легень (наприклад, інтерстиціальна пневмонія) слід проводити перевірку функції легень, особливо у разі наявності результатів попередньо проведених аналізів.
Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії, необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату (див. також розділ «Передозування»). Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дає змогу значно знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексатом. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, дегідратацію, зниження рН сечі, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилась попередня терапія цисплатином, або пацієнти з порушенням функції нирок мають підвищений ризик збільшення або повільного зниження рівнів метотрексату у сироватці крові. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.
У деяких пацієнтів можливе також уповільнене виведення метотрексату без вказаних вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки її збільшення може призвести до необоротної токсичності метотрексату.
При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/м2 ППТ слід проводити захисну терапію кальцію фолінатом. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії слід застосовувати різні дози кальцію фолінату для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.
Належну захисну терапію кальцію фолінатом слід розпочинати протягом 42–48 годин після введення метотрексату. Отже, слід контролювати рівні метотрексату щонайменше через 24, 48 та 72 годин і, у разі необхідності продовжувати контролювати для визначення тривалості захисної терапії кальцію фолінатом.
Під час терапії метотрексатом необхідно проводити повний аналіз крові з диференціальним аналізом крові, включаючи підрахунок тромбоцитів і лейкоцитів (щодня або щотижня).
До початку комбінованої терапії, включаючи прийом метотрексату у високих дозах, кількість лейкоцитів та тромбоцитів повинна бути вище мінімальних значень, вказаних у відповідному протоколі лікування (лейкоцити: від 1000 до 1500/мкл, тромбоцити: від 50000 до 100000/мкл).
Максимальне зниження рівня циркулюючих лейкоцитів, гранулоцитів нейтрофілів та тромбоцитів зазвичай спостерігається через 5‒13 днів після внутрішньовенного введення метотрексату (феномен рикошету відмічається через 14‒28 днів). Іноді реєструють два максимальних зниження рівня лейкоцитів та гранулоцитів нейтрофілів, перше – через 4‒7 днів, а друге – через 12‒21 день з подальшим феноменом рикошету.
Регулярно слід проводити функціональні ниркові та печінкові проби, а також аналіз сечі.
Повідомляли про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.
Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, наявний фіброз можливо визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки.
Слід контролювати рівні креатиніну, сечовини та електролітів, особливо при застосуванні метотрексату у високих дозах, на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії.
Якщо є ознаки порушення функції нирок (наприклад виражені небажані ефекти попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Лікування метотрексатом у високих дозах слід проводити тільки, якщо рівні креатиніну знаходяться в межах норми.
Якщо рівні креатиніну збільшуються, дозу слід зменшити. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення.
Під час проведення інфузії метотрексату слід контролювати секрецію сечі та pH сечі. Для зниження ниркової токсичності та попередження розвитку ниркової недостатності при лікуванні високими дозами метотрексату слід внутрішньовенно вводити достатню кількість рідини та підлужувати сечу (рН сечі ≥ 7).
Щодня слід проводити обстеження ротової порожнини та горла для виявлення змін слизових оболонок.
Слід проводити ретельний контроль стану пацієнта у разі попередньої інтенсивної променевої терапії, погіршення загального стану, а також у підлітків або пацієнтів літнього віку.
Частіше слід перевіряти стан на початку лікування, при корекції дози або у разі підвищеного ризику збільшення рівня метотрексату (наприклад, дегідратація, порушення функції нирок, додаткові супутні лікарські засоби або збільшення кількості супутніх лікарських засобів, таких як нестероїдні протизапальні засоби).
Застосування дітям
При застосуванні метотрексату дітям та підліткам слід дотримуватись обережності та використовувати відповідні спеціально розроблені для дітей протоколи лікування. У дітей з гострим лімфобластним лейкозом тяжка нейротоксичність може спостерігатись після лікування помірно високими дозами (1 г/м2 ППТ) метотрексату. Він часто розглядається як генералізований або осередковий епілептичний напад. У симптоматичних хворих при діагностичній візуалізації зазвичай спостерігалась лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація.
Застосування пацієнтам літнього віку
При лікуванні пацієнтів літнього віку необхідна особлива обережність. За пацієнтами слід регулярно спостерігати для виявлення ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів літнього віку повністю не вивчена. Дозу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Дозу слід знизити зважаючи на літній вік. Для пацієнтів літнього віку (віком від 55 років) були розроблені частково модифіковані протоколи, наприклад, для лікува
