Інструкція Метотрексат Ебеве таблетки 10 мг контейнер №50
Склад
діюча речовина: метотрексат;
1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.
Лікарська форма
Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
Метотрексат «Ебеве» 2,5 мг: круглі плоскі таблетки зі скошеними краями, світло-жовтого кольору, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень;
Метотрексат «Ебеве» 5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень;
Метотрексат «Ебеве» 10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень.
Фармакотерапевтична група
Імуносупресанти, інші імуносупресанти. Код АТХ L04A X03.
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B A01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи необоротної шкоди здоровим тканинам.
Механізм дії метотрексату при захворюванні на ревматоїдний артрит невідомий, можливо, він впливає на імунні функції. Необхідне подальше вивчення дії метотрексату на імунну систему у зв’язку з ревматоїдним імунопатогенезом.
При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі значно вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є підставою для застосування метотрексату для контролю псоріатичного процесу.
Фармакокінетика.
При пероральному застосуванні Метотрексат «Ебеве» швидко абсорбується. Після приймання дози 2 ´ 2,5 мг максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові досягається через 0,83 години і становить у середньому 170 нг/мл.
Близько 50 % метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілення метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює від 3 до 17 годин і в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.
Приблизно 10 % від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.
Метотрексат екскретується переважно у незміненому вигляді нирками (шляхом фільтрації у клубочках і активної секреції у проксимальних канальцях).
Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.
У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.
Показання
Протиревматична терапія. Ревматоїдний артрит в активній формі у дорослих пацієнтів, яким показане лікування хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами (ХМПРП).
Лікування псоріазу. Тяжкі та поширені форми псоріазу вульгарного, особливо бляшкового типу, у дорослих пацієнтів при неефективності традиційної терапії, наприклад, фотолікування, PUVA‑терапії та застосування ретиноїдів.
Як цитостатичний препарат. Підтримуюча терапія гострого лімфолейкозу.
Протипоказання
Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.
Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
Стоматит, виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.
Захворювання печінки, пов’язані з хронічним зловживанням алкоголем, та значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).
Печінкова недостатність.
Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв).
Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
Імунодефіцит.
Зловживання алкоголем.
Порушення з боку системи крові в анамнезі.
Період вагітності або годування груддю.
Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати
Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів. Слід уникати вживання алкоголю під час лікування метотрексатом. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- і гематотоксичні препарати (наприклад лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.
При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується.
Пероральні антибіотики
Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.
Антибіотики
Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)
Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петльові діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові та посилюватися гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованого застосування метотрексату в низьких дозах і НПЗП або саліцилатів. З обережністю слід ставитися до прийому НПЗП та метотрексату протягом 24 годин після прийому препарату, коли рівень метотрексату у плазмі крові може підвищитися та спричинити підвищення токсичності препарату.
Дослідження на тваринах показали, що НПЗП, у тому числі саліцилова кислота, спричиняють зниження канальцевої секреції метотрексату і відповідно посилюють його токсичні ефекти. Проте під час клінічних досліджень, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відзначено збільшення частоти побічних реакцій. Згадані препарати дозволяється продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.
Обережність потрібна при одночасному застосуванні НПЗП та метотрексату, оскільки при їх одночасному застосуванні НПЗП повідомляли про серйозні побічні явища, такі як раптове тяжке пригнічення кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, та навіть окремі летальні випадки.
Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок
При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.
Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів
При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів із наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. З іншої сторони, супутній прийом препаратів, що містять фолієву кислоту або вітаміни, може порушити дію метотрексату.
Інші протиревматичні препарати
При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.
Сульфасалазин
Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.
Інгібітори протонного насоса
При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонного насоса (наприклад, омепразол або пантопразол) можлива їх взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7‑гідроксиметотрексату, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.
Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) і 5‑фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). Після застосування метотрексату разом з оксациліном і омепразолом в окремих випадках спостерігалося значне підвищення концентрації метотрексату в сироватці крові. Повідомляли про взаємодію між лефлуномідом і метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м’язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується. Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити біодоступність меркаптопурину, імовірно, за рахунок сповільнення метаболізації меркаптопурину.
Супутнє застосування метотрексату та теофіліну може зменшити кліренс теофіліну. Слід забезпечити регулярне визначення рівню теофіліну у плазмі крові.
Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, пероральні контрацептиви, тетрацикліни, похідні амідопірину, сульфаміди та параамінобензойна кислота заміщають метотрексат у процесі зв’язування з сироватковим альбуміном, унаслідок чого підвищується його біодоступність (опосередковане збільшення дози).
Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є не прогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості, стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.
Копестирамін може посилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції. При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.
У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.
Вітамінні комплекси і препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.
Напої, які містять кофеїн і теофілін
Слід уникнути надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, холодні кофеїн-вмісні напої, чорний чай) під час лікування метотрексатом, оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та метиксантину аденозинових рецепторів.
Цитарабін
Випадки тяжких невротичних розладів від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів спостерігалися переважно у дітей та підлітків на тлі лікування метотрексатом у комбінації з цитарабіном.
Під час супутнього застосування з метотрексатом L-аспарагіназа блокує дію останнього.
В окремих випадках кортикостероїди призводили до генералізованого оперізувального лишаю у пацієнтів з оперізувальним лишаєм або постгерпетичною невралгією та при супутньому прийомі метотрексату.
Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину у плазмі крові, імовірно, за рахунок сповільнення метаболізації меркаптопурину.
Таким чином, супутнє застосування може вимагати коригування дози.
Піриметамін або ко-трімоксазол, що застосовують у комбінації з метотрексатом, можуть спричиняти панцитопенію, імовірно, за рахунок додаткового пригнічення редуктази дигідрофолієвої кислоти внаслідок впливу цих речовин та метотрексату (про взаємодії між сульфонамідами та метотрексатом див. вище).
Пацієнти, які одночасно приймають ретиноїди, наприклад етретинат, та метотрексат мають перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливого підвищеного рівня печінкової токсичності.
Ципрофлоксацин
Знижує канальцеву секрецію; слід бути обережним при застосуванні цього лікарського засобу разом із метотрексатом.
Аміодарон спричиняв утворення виразок на шкірі у пацієнтів, які отримують метотрексат для лікування псоріазу.
У деяких пацієнтів з псоріазом, які отримали лікування метотрексатом в комбінації з PUVA терапією, повідомлялось про рак шкіри.
Холестирамін може збільшити нениркове виведення метотрексату, призупиняючи печінково-кишкову циркуляцію.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еритроцитарної маси і метотрексату через збільшення його токсичного ефекту внаслідок тривалих високих концентрацій метотрексату в сироватці крові.
Повідомлялося, що супутнє введення леветірацетаму і метотрексату знижує кліренс ме-тотрексату, що призводить до збільшення/пролонгування концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветірацетаму повинні ретельно контролюватися у пацієнтів, які отримували супутню терапію цими двома препаратами.
Пригнічення кісткового мозку та зниження рівня фолатів зафіксовано при одночасному застосуванні триамтерену та метотрексату.
Метотрексат
Пеніциліни можуть зменшувати екскрецію метотрексату, що може призвести до потенційного підвищення токсичності.
Особливості щодо застосування
Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних засобів та ознайомлені з можливими ризиками від застосування метотрексату.
Метотрексат слід приймати раз на тиждень. У рецепті слід вказати день прийому. Пацієнта необхідно попередити, наскільки важливо дотримуватися прийому препарату 1 раз на тиждень.
Токсичність
Під час терапії метотрексатом необхідний пильний нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих застережних заходів.
Проте прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним підвищенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.
Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.
Обов'язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.
У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір») такі як асцити та плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми крові довший і можуть призвести до виникнення несподіваної токсичності.
Якщо це можливо, накопичення рідини слід видалити за допомогою пункції до початку терапії метотрексатом.
Кров та лімфатична система
Метотрексат може пригнічувати гемопоез, таким чином спричиняючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.
Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль в горлі, виразка слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні скарги, сильне виснаження, носова кровотеча та крововилив в шкіру.
При лікуванні неопластичних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, тільки якщо можлива користь переважає ризик тяжкої мієлосупресії.
Зокрема, при тривалому застосуванні у пацієнтів літнього віку відмічалась мегалобластна анемія.
Метотрексат не слід застосовувати у разі появи шлунково-кишкових виразок або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).
Після терапії лікарськими засобами, що посилюють мієлотоксичну дію, а також після опромінення, у т.ч. кісткового мозку, знижується резерв кісткового мозку. На тлі терапії метотрексатом це може призвести до підвищеної чутливості кісткового мозку та пригнічення його гематопоетичної функції. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.
При одночасному застосуванні з променевою терапією метотрексат може збільшувати ризик некрозу м’яких тканин.
Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини
При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.
Під час терапії метотрексатом в високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) і аномальні рефлекси. Точна причина не встановлена.
Випадки серйозних побічних неврологічних ефектів від головного болю до паралічу, коми і епізодів інсульту спостерігались переважно у дітей та підлітків, які отримували метотрексат в комбінації з цитарабіном.
Особлива обережність потрібна при одночасному прийомі нестероїдних протизапальних засобів та метотрексату. Повідомлялось про пов'язані з цим серйозні побічні реакції, включаючи летальні випадки, такі як тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, особливо після введення високих доз метотрексату.
Функція печінки
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).
Метотрексат може спричинити гострий гепатит та хронічну з можливим летальним наслідком печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай тільки після тривалого застосування. Часто спостерігалось стійке підвищення рівня печінкових ферментів. Вони зазвичай є тимчасовими та безсимптомними та не є попередніми ознаками подальшого захворювання печінки.
Хронічна токсичність зазвичай проявляється після введення протягом тривалого періоду часу (як правило, після двох років або більше) та після прийому загальної кумулятивної дози не менше 1,5°г. Дослідження за участю пацієнтів із псоріазом свідчили про кореляцію між гепатотоксичністю та загальною кумулятивною дозою, завдяки чому токсична дія збільшується внаслідок зловживання алкоголем, ожиріння, діабету та літнього віку. Біопсія печінки, проведена після тривалого лікування метотрексатом, часто демонструють гістологічні зміни. Також повідомлялося про випадки фіброзу та цирозу.
Застосування метотрексату може спричиняти реактивацію гепатиту B або загострення гепатиту C, які в деяких випадках були летальними. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В вже після припинення терапії метотрексатом. Тому пацієнтам з перенесеним гепатитом B або С необхідно проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.
Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними, хронічними інфекціями (такими, як оперізувальний лишай, туберкульоз) через їхню можливу активацію.
Особливої обережності при лікуванні метотрексатом слід дотримуватись хворим на інсулінозалежний цукровий діабет, оскільки під час лікування метотрексатом в окремих випадках може розвинутись цироз печінки без тимчасового збільшення рівня трансаміназ.
Функція нирок
Через затримку виведення метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).
Під час лікування метотрексатом функція нирок може погіршуватися зі збільшенням певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти в сироватці), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено преципітацією метотрексату та його метаболітів в ниркових канальцях.
Умови, які призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть збільшити токсичність за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом необхідно призупинити до зникнення симптомів.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
У разі виникнення виразкового стоматиту або діареї, гематемезу, випорожнень чорного кольору або домішок крові в калі терапію слід призупинити, оскільки може виникнути геморагічний ентерит та летальні випадки внаслідок перфорації кишечника.
Нервова система
Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалась у пацієнтів, яким проводилось повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної променевої терапії. Також повідомлялось про випадки лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які приймали метотрексат перорально.
Функція легень
При лікуванні пацієнтів з порушенням функції легень необхідна особлива обережність.
Легеневі ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, грудна біль, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне та, можливо, летальне ураження. Біопсії легень показали різні результати (наприклад, інтерстиціальний набряк, мононуклеарні інфільтрати або некротизуючу гранульому). У разі підозри на ці ускладнення лікування метотрексатом необхідно негайно припинити, і провести ретельне обстеження, щоб виключити інфекції, пухлини тощо. Метотрексат-індуковані захворювання легень можуть виникати гостро в будь-який час під час терапії; вони не завжди є повністю оборотними та спостерігались при прийомі дози 7,5 мг/тиждень.
Може виникати гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто пов’язаний з еозинофілією крові, та були повідомлення про летальні наслідки. Симптоми, як правило, включають задишку, кашель (особливо сухий непродуктивний кашель), біль у грудній клітині та лихоманку; їх слід відстежувати у пацієнтів під час кожного подальшого візиту до лікаря.
Пацієнтів слід проінформувати про ризик розвитку пневмоніту та порадити негайно звернутися до лікаря у разі виникнення стійкого кашлю або задишки.
Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялось про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та пов’язаних показаннях. Це явище також може бути пов'язане з васкулітом і іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати швидких досліджень при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.
Опортуністичні інфекції, в т.ч. пневмоцистна пневмонія, можуть виникати на фоні прийому метотрексату і можуть бути летальними. Якщо у пацієнта спостерігаються легеневі симтоми, слід врахувати можливість розвитку пневмоцистної пневмонії .
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним наслідком, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.
Імунна система
Цитостатики можуть збільшувати ризик інфекції після вакцинації живими вакцинами. Цитостатики здатні зменшувати вироблення антитіл після вакцинації проти грипу. Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати тестів (методів імунологічних тестів, що використовуються для збору даних про імунні реакції). Вакцинації, що проводяться під час лікування метотрексатом, можуть бути неефективними. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів з прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам з синдромами імунодефіциту, які є очевидними або підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з такими інфекціями, що спричинюють вітряну віспу та оперізуючий лишай.
Новоутворення
У пацієнтів зі швидкозростаючими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може викликати синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви даних ускладнень.
У пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома; у таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. При відсутності спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними лікарськими засобами.
Добавки фолієвої кислоти
Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату.
Прийом фолієвої кислоти або фолінової кислоти може знизити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеці. та збільшення активності печінкових ферментів).
Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B12, оскільки застосування фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B12, особливо в осіб старше 50 років.
Метотрексат необхідно з великою обережністю призначати (якщо це конче потрібно) пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем).
Фертильність та репродуктивна функція
Фертильність
Повідомляли, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, спричиняти олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення. Окрім цього, метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології. Відповідно, лікар має попередити пацієнтів репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов’язані з прийомом препарату.
Тератогенність – ризик репродуктивної токсичності
Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, лікар має попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку. Перед початком лікування метотрексатом необхідно підтвердити відсутність вагітності. Жінки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.
Рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами у період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до серйозного та потенційно незворотного порушення сперматогенезу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.
Рекомендовані дослідження та застережні заходи
Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролювати з метою негайного виявлення токсичних ефектів.
Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів ((АLТ, АSТ, ЛФ)), білірубіну, альбуміну сироватки крові і показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітини. При наявності клінічних показань слід призначити дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту (A, B, C).
Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії, необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату. Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексатом. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилась попередня терапія цисплатином, дегідратацію, зниження рН сечі, або пацієнти з порушенням функції нирок, мають підвищений ризик збільшення або лише повільного зниження рівнів метотрексату. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.
У деяких пацієнтів може також спостерігатись уповільнене виведення метотрексату без вказаних вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки можливе її збільшення може призвести до незворотної токсичності.
Під час терапії (протягом перших 6 місяців – принаймні 1 раз на місяць, у подальшому – принаймні 1 раз на 3 місяці) проводити наступні дослідження:
Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів (щодня або щотижня).
Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування метотрексатом слід негайно припинити і призначити симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.
Дослідження функції печінки. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки.
Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути продовжено.
Функціональні печінкові проби. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб встановити, чи можна за допомогою печінкових проб із серії біохімічних аналізів крові або шляхом визначення рівня пропептиду колагену III типу виявити гепатотоксичність із достатньою точністю. Такий аналіз дозволить диференціювати пацієнтів без жодних факторів ризику і хворих із факторами ризику, зокрема таких, які зловживали алкоголем до початку лікування; у яких відзначається стійке підвищення рівня печінкових ферментів; які мають захворювання печінки в анамнезі або сімейний анамнез спадкових захворювань печінки; які хворі на цукровий діабет, ожиріння; які мали раніше контакт з гепатотоксичними препаратами або хімічними речовинами, проходили тривале лікування метотрексатом або отримали його у сумарній дозі 1,5 г або більше.
Контроль печінкових ферментів у сироватці крові.
Повідомлялося про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у 13-20 % пацієнтів. Таке підвищення зазвичай не вимагає зміни режиму дозування. Однак стійке підвищення рівня печінкових ферментів та/або зниження рівня альбуміну в сироватці крові може вказувати на тяжку гепатотоксичність.
У разі тривалого підвищення рівнів печінкових ферментів може знадобитися зниження дози метотрексату або його відміна. У будь-якому випадку пацієнтам з тривалим порушенням функції печінки прийом метотрексату слід припинити. Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати розвиток ураження печінки, яке можна було б виявити морфологічними засобами, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, наявний фіброз можливо визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки. У разі тривалого підвищення рівня печінкових ферментів слід розглянути можливість зменшення дози або додаткових перерв у курсах терапії.
Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно з сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Рекомендується контролювати рівні креатиніну, сечовини та електролітів на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії. Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема НПЗП) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендовано провести процедури з олужнення сечі та збільшення діурезу.
Якщо є ознаки порушення функції нирок (наприклад, виражені небажані ефекти попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Якщо рівні креатиніну збільшуються, дозу слід зменшити. При рівнях креатиніну сироватки понад 2 мг/дл терапію метотрексатом проводити не слід. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку) слід часто проводити медичний огляд. Особливо це стосується прийому додаткових лікарських засобів, які негативно впливають на елімінацію метотрексату, викликають ураження нирок (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби) або можуть призводити до порушення кровотворення.
У разі наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок, включаючи легке по-рушення функції нирок, одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів не рекомендується.
Важливо перевіряти потенційні підвищені рівні діючої протягом 48 годин після прийому препарату, в іншому випадку може виникнути незворотна токсична дія метотрексату.
Дослідження дихальної с
