Мідіана таблетки вкриті плівковою оболонкою блістер №63

Інструкція Мідіана таблетки вкриті плівковою оболонкою блістер №63

Склад

діючі речовини: дроспіренон, етинілестрадіол;

1 таблетка містить дроспіренону 3 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон К 25, магнію стеарат;

оболонка: Опадрай ІІ білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соєвий)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «G63» з одного боку, інша сторона без гравіювання. Діаметр – приблизно 6 мм.

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТХ G0ЗА A12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Контрацептивний ефект таблеток Мідіана ґрунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є гальмування овуляції та зміна ендометрію.

Мідіана, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, − це комбінований пероральний контрацептив, що містить етинілестрадіол і прогестоген дроспіренон. У терапевтичній дозі дроспіренон також володіє антиандрогенними і легкими антимінералокортикоїдними властивостями. Він позбавлений будь-якої естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Це забезпечує дроспіренону фармакологічний профіль, дуже схожий на природний натуральний гормон прогестерон.

Легкі антимінералокортикоїдні властивості таблеток Мідіана призводять до легкого антимінералокортикоїдного ефекту.

Індекс Перля контрацептивних невдач для препарату становить 0,09 (верхній двобічний 95 % довірчий інтервал (ДІ) – 0,32).

Загальний індекс Перля (контрацептивні невдачі + помилки з боку пацієнток) для препарату становить 0,57 (верхній двобічний 95 % ДІ – 0,90).

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування

При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація активної речовини в сироватці крові, що дорівнює 38 нг/мл, досягається через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність дроспіренону коливається від 76 % до 85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл

Після перорального прийому спостерігається зниження рівня дроспіренону в сироватці крові, яке характеризується періодом напіввиведення тривалістю 31 годину. Дроспіренон зв’язується зі сироватковим альбуміном та не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), або з кортикостероїдзв’язувальним глобуліном (КЗГ).

Тільки 3-5 % від загальної сироваткової концентрації активної речовини являє собою вільний гормон. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГЗСГ не впливає на зв’язування дроспіренону білками сироватки крові. Середній уявний об’єм розподілу становить 3,7±1,2 л/кг.

Біотрансформація

Після перорального прийому дроспіренон екстенсивно метаболізується. Більшість метаболітів у плазмі крові представлені кислотними формами дроспіренону, отриманими при відкритті лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфатом, утворюваним шляхом відновлення і наступного сульфатування. Дроспіренон також піддається окисному метаболізму, що каталізується за допомогою CYP3A4. В умовах in vitro була відзначена здатність лікарського засобу пригнічувати активність даного ізоферменту, а також ізоферментів системи цитохрому P450 1A1, 2C9 і 2C19.

Виведення

Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону в сироватці крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється лише у слідових кількостях у незміненому стані. Метаболіти дроспіренону екскретуються з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення для виведення метаболітів зі сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація

Під час одного циклу лікування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові (приблизно 70 нг/мл) досягається через 8 днів застосування. Концентрація дроспіренону в сироватці крові збільшується приблизно у 3 рази внаслідок існуючого співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування, що використовується.

Етинілестрадіол

Всмоктування

Етинілестрадіол після перорального прийому швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація в сироватці крові після одноразового перорального прийому досягається через 1-2 години і становить приблизно 33 пг/мл. Абсолютна біодоступність у результаті пресистемної кон’югації та ефекту першого проходження через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі знижувало біодоступність етинілестрадіолу приблизно на 25 % у досліджуваних жінок, при цьому в інших не спостерігали жодних змін.

Розподіл

Після перорального прийому спостерігається двофазне зниження рівня етинілестрадіолу в сироватці крові, яке характеризується періодом напіввиведення тривалістю приблизно 24 години. Етинілестрадіол сильно, але неспецифічно зв’язується з білками плазми крові (приблизно 98,5 %) та індукує підвищення рівня ГЗСГ і КЗГ у сироватці крові. Очікуваний об’єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 5 л/кг.

Біотрансформація

Етинілестрадіол піддається значному метаболізму у кишечнику та первинному метаболізму у печінці. Етинілестрадіол метаболізується насамперед ароматичним гідроксилюванням, але утворюється широкий спектр гідроксильних і метильних метаболітів, які наявні у вигляді вільних метаболітів та кон’югатів із глюкуронідами та сульфатами. Рівень метаболічного кліренсу етинілестрадіолу становить приблизно 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 і CYP2J2.

Виведення

Етинілестрадіол майже не виводиться у незміненому стані. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться зі сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення для метаболітів становить приблизно 1 добу.

Рівноважна концентрація

Стан рівноважної концентрації досягається протягом другої половини циклу лікування, причому рівень етинілестрадіолу в сироватці крові акумулюється з кратністю приблизно 1,4-2,1.

Окремі категорії населення

Вплив на функцію нирок

Рівноважний рівень дроспіренону в сироватці крові у жінок з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) був порівнянний з таким у жінок з нормальною функцією нирок (> 80 мл/хв). Рівень дроспіренону у сироватці крові в середньому був на 37 % вищий у жінок зі середнім ступенем ниркової недостатності (CLcr = 30-50 мл/хв) порівняно з таким у жінок з нормальною функцією нирок. Лікування дроспіреноном добре переносилось жінками і з легким, і з середнім ступенем ниркової недостатності.

Лікування дроспіреноном не мало клінічно значущого впливу на концентрацію калію в сироватці крові.

Вплив на функцію печінки

Кліренс після перорального прийому у добровольців з помірною печінковою недостатністю був приблизно знижений на 50 % порівняно з людьми з нормальною функцією печінки.

Зазначене зменшення кліренсу дроспіренону у добровольців із помірною нирковою недостатністю не призводить до будь-яких значущих розходжень щодо концентрації калію в сироватці крові.

Навіть при діабеті та одночасному лікуванні спіронолактоном (два чинники, які можуть спровокувати гіперкаліємію у пацієнта) не відзначалося збільшення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми.

Можна зробити висновок, що комбінація дроспіренон/етинілестрадіол добре переноситься пацієнтами з помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П’ю).

Етнічні групи

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дроспіренону або етинілестрадіолу між жінками європейської та азіатської рас відзначено не було.

Показання

Пероральна контрацепція.

Протипоказання

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не можна застосовувати у разі наявності хоча б одного з нижчезазначених станів. У разі, якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КПК, прийом препарату слід негайно припинити:

­ підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»);

підвищена чутливість до арахісу або сої;

наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

­ венозна тромбоемболія – наявна ВТЕ, зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));

­ ​​відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, наприклад резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

­ велике оперативне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

­ високий ризик венозної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»);

­ наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

­ артеріальна тромбоемболія – наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або продромальний стан (наприклад, стенокардія);

­ порушення мозкового кровообігу – інсульт на даний час або в анамнезі, наявність продромального стану (наприклад, транзиторна ішемічна атака (TIA));

­ відома спадкова або набута схильність до розвитку артеріальної тромбоемболії, така як гіпергомоцистеїнемія та наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);

­ мігрень із вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

­ високий ризик артеріальної тромбоемболії внаслідок наявності численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного з таких серйозних факторів ризику:

цукровий діабет зі судинними ускладненнями;

тяжка артеріальна гіпертензія;

тяжка дисліпопротеїнемія;

­ наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися у межі норми;

­ ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність;

­ наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних);

­ відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), які є залежними від статевих гормонів;

­ вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології;

­ підозрювана або підтверджена вагітність.

Протипоказано одночасне застосування лікарського засобу Мідіана з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір, дасабувір, глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без нього, глекапревір/пібрентасвір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір, може збільшити ризик підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Тому, перш ніж розпочати застосування цих лікарських засобів, пацієнти, які застосовують лікарський засіб Мідіана, повинні перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад, контрацепція за допомогою препаратів, що містять тільки прогестаген або використовувати негормональні методи). Застосування лікарського засобу Мідіана можна відновити через 2 тижні після завершення лікування за допомогою цих лікарських засобів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на препарат Мідіана

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів, що зі свого боку може спричинити проривну кровотечу та/або втрату ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена вже через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом вимірюється через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати приблизно 4 тижні.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КПК. Бар’єрний метод слід використовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування. Якщо терапія розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після попередньої без звичного інтервалу без застосування таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КГК через індукцію ферментів), наприклад:

Барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; препарати, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і препарати, до складу яких входить рослинний лікарський засіб звіробій (Hypericum perforatum).

Речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрацію естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КПК (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається невідомою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0,02 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу протягом 10 днів збільшувалося AUC(0-24 год) дроспіренону та етинілестрадіолу у 2,7 та 1,4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 мг/добу до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1,4-1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні з комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.

Вплив препарату Мідіана на інші лікарські засоби

Комбіновані пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших препаратів. З огляду на це може змінюватися концентрація діючих речовин у плазмі крові та тканинах − як підвищуватися (наприклад, циклоспорин), так і знижуватися (наприклад, ламотриджин).

На підставі досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин або мідазолам як субстрати-маркери, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з іншими діючими речовинами, що індукуються цитохромом Р450, є малоймовірною.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, зі свого боку, спричиняє слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші форми взаємодії

У пацієнтів із нормальною функцією нирок одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) не показало значущого впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне застосування антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджувалося. У цьому випадку необхідне дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, а також рівень транспортних білків плазми крові, таких як кортикостероїдзв’язувальний глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай перебувають у межах нормальних значень.

Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону в плазмі крові, що викликано його легкою антимінералокортикоїдною активністю.

Особливості щодо застосування

Рішення про призначення препарату Мідіана слід приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику жінки, існуючих на даний момент, у тому числі факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також ризику ВТЕ, пов’язаного з прийомом препарату Мідіана, порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Попередження

­ За наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність застосування препарату Мідіана.

­ У разі загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутись до лікаря та визначити необхідність припинення прийому препарату Мідіана.

­ У разі підозрюваного або підтвердженого артеріального або венозного тромбозу слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

Циркуляторні розлади

Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ)

На тлі застосування будь-якого КГК підвищується ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) порівняно з відсутністю застосування. Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших лікарських засобів, таких як Мідіана, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування препарату, який не належить до групи препаратів з найменшим ризиком розвитку ВТЕ, має бути прийняте тільки після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, пов’язаний із застосуванням препарату Мідіана, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику на рівень вищезазначеного ризику і той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування препарату. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви тривалістю від 4 тижнів і більше.

Серед жінок, які не застосовують КГК і не є вагітними, частота виникнення ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим, залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).

Встановлено1, що з 10000 жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, у 9-12 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року. Це порівнюється з показником приблизно 62 у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.

В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж зазвичай очікується протягом вагітності або у післяпологовому періоді.

ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1-2 % випадків.

Кількість випадків ВТЕ на 10000 жінок за один рік

1 Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із застосуванням КГК, що містять левоноргестрел.

2 У середньому 5-7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (приблизно 2,3 - 3,6 випадку).

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, сітківки або мезентеріальних судинах, у жінок, які застосовували КГК.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно збільшуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо при наявності множинних факторів ризику (див. таблицю 1).

Препарат Мідіана протипоказаний жінкам з наявністю множинних факторів ризику, на підставі яких їх можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 1

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток або прогресування венозного тромбозу.

Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом перших 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)

У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря про те, що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати:

­ односторонній набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;

­ біль або підвищену чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

­ відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміну кольору шкіри на нозі.

Симптоми тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть включати:

­ раптову задишку нез’ясованої етіології або прискорене дихання;

­ раптовий початок кашлю, який може супроводжуватися кровохарканням;

­ раптовий біль у грудній клітці;

­ переднепритомний стан або запаморочення;

­ швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно оцінені як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк та незначне посиніння кінцівки.

При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями і яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (ATE)

Епідеміологічні дослідження виявили, що застосування будь-яких КГК асоціюється із підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть призводити до летальних наслідків.

Фактори ризику розвитку АТЕ

При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок із факторами ризику (див. таблицю 2). Препарат Мідіана протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або множинні фактори ризику розвитку ATE, які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 2

Фактори ризику розвитку АТЕ

Симптоми ATE

У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря, що вона приймає КГК.

Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути:

­ раптове оніміння або слабкість обличчя, рук або ніг, особливо одностороннє;

­ раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

­ раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;

­ раптове погіршення зору на одне або обидва ока;

­ раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;

­ втрата свідомості або непритомність зі судомами або без них.

Тимчасовість симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптомами інфаркту міокарда (ІМ) можуть бути:

­ біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискування або розпирання у грудях, руці або за грудниною;

­ дискомфорт з іррадіацією у спину, щелепу, горло, руку, шлунок;

­ відчуття переповненості шлунка, порушення травлення або ядуха;

­ посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;

­ надзвичайна слабкість, неспокій або задишка;

­ швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КПК (> 5 років), проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад статеву поведінку та інші фактори, наприклад інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ).

Мета-аналіз даних 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР=1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КПК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовували КПК, спостерігалися доброякісні, рідше − злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або наявність ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.

Застосування КПК у високих дозах (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрію та яєчників. Залишається підтвердити, чи ці дані можуть стосуватися і низькодозових КПК.

Злоякісні пухлини можуть бути небезпечними для життя або призводити до летального наслідку.

Інші стани

Депресивний настрій і депресія є частими побічними реакціями при застосуванні гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінок слід інформувати про необхідність звернутися до лікаря у разі перепадів настрою і симптомів депресії, навіть якщо вони виникають невдовзі після початку лікування.

Прогестогенний компонент препарату Мідіана є антагоністом альдостерону із калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків застосування не очікується підвищення рівня калію в сироватці крові. Однак у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок і супутнім застосуванням калійзберігаючих лікарських засобів рівень калію в сироватці крові дещо, але не суттєво, підвищувався під час застосування дроспіренону. Тому рекомендується контролювати рівень калію в сироватці крові у першому циклі прийому препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю та перед початком застосування препарату утримувати рівень калію сироватки крові не вище верхньої межі норми, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом щодо цього порушення належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.

Хоча незначне підвищення артеріального тиску було описано у багатьох жінок, які приймали КПК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску є поодиноким явищем. Лише в цих рідкісних випадках необхідне негайне припинення приймання КПК. У разі існуючої до початку лікування артеріальної гіпертензії або неможливості належним чином контролювати показники артеріального тиску за допомогою антигіпертензивних засобів, жінкам, які приймають КПК, слід припинити їх застосування. Якщо це доцільно, застосування КПК можна відновити після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням КПК не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом; утворення жовчних каменів; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення застосування КПК, поки показники функції печінки не повернуться у межі норми. При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, який спричинений холестазом, що раніше виникали у період вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, приймання КПК слід припинити.

Хоча комбіновані гормональні контрацептиви можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим у жінок з діабетом, які приймають низькодозовані КПК (що містять < 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет, повинні ретельно обстежуватися протягом застосування КПК, особливо на початку лікування.

Випадки загострення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися під час застосування КПК.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, мають уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час приймання КПК.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 48,17 мг лактози моногідрату в одній таблетці.

За наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, повної лактазної недостатності або мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Одна таблетка цього лікарського засобу містить 0,07 мг соєвого лецитину. Даний препарат не слід приймати пацієнткам із гіперчутливістю до арахісу або сої.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або відновленням прийому препарату Мідіана рекомендується зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез), пройти медичне обстеження і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск, провести об’єктивне дослідження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та застереження (див. розділ «Особливості застосування»). Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного і артеріального тромбозу, включаючи ризик застосування препарату Мідіана, порівняно з іншими КГК, щодо симптомів В