Інструкція Прадакса капсули тверді 150 мг блістер №60
Склад
діюча речовина: дабігатрану етексилат;
1 капсула містить 150 мг дабігатрану етексилату у вигляді мезилату;
допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;
оболонка капсули: карагенан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (E 171), індигокармін (E 132), гіпромелоза, вода очищена;
напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.
Лікарська форма
Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули з гідроксипропілметилцелюлози (0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим білим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.
Фармакотерапевтична група
Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.
Код ATХ B01A E07.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотнім прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.
Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.
Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).
Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) показує приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на рТЧ знаходиться на межі кількісного визначення або нижче, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).
За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.
Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та показує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагуляційний ефект у пацієнта.
Клінічна ефективність та безпека.
Етнічне походження
Ніяких клінічно важливих етнічних відмінностей серед пацієнтів, які є представниками народів Кавказу, афроамериканців, латиноамериканців, японців або китайців не спостерігалося.
У ході клінічних досліджень продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі у порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозуваннях була порівнювана з варфарином. Частота інфарктів міокарду при застосуванні дабігатрану етексилату у дозі 110 мг та 150 мг два рази на добу у порівнянні з варфарином практично не збільшувалась (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 та відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату у порівнянні з варфарином є покращення моніторингу МНВ.
Пацієнти з катетерною абляцією при фібриляції пересердь. Проспективне відкрите рандомізоване багатоцентрове пошукове дослідження зі сліпою центрально визначеною кінцевою точкою оцінки (RE-CIRCUIT) було проведено за участю 704 пацієнтів, які отримували стабільну антикоагулянтну терапію. У дослідженні порівнювали безперервну терапію дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на добу з безперервною МНВ-коригованою терапією варфарином пацієнтів з катетерною абляцією при пароксизмальній або постійній фібриляції передсердь. З 704 пацієнтів, що взяли участь у дослідженні, 317 перенесли катетерну абляцію при фібриляції пересердь під час безперервної терапії дабігатраном, а 318 – під час безперервної терапії варфарином. Усі пацієнти пройшли трансезофагіальну ехокардіографію (TEE) до катетерної абляції. Первинної кінцевої точки досягли (встановлена масивна кровотеча за критеріями ISTH) 5 (1,6 %) пацієнтів у групі дабігатрану етексилату і 22 (6,9 %) пацієнти у групі варфарину (різниця ризиків -5,3 %; 95 % ДІ -8,4; -2,2; P = 0,0009). У групі дабігатрану етексилату не було випадків інсульту/системної емболії/ТІА, тоді як у групі варфарину був один випадок ТІА з моменту проведення абляції і до 8 тижнів після абляції. Це пошукове дослідження показало, що застосування дабігатрану етексилату пов’язане зі значним зниженням рівня масивних кровотеч порівняно з МНВ-коригованою терапією варфарином при абляції.
Дані неінтервенційних досліджень
У ході неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час другої фази) збирали дані з безпеки та ефективності у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП), які отримували дабігатрану етексилат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат (55% отримували дозу 150 мг два рази на добу, 43% — 110 мг два рази на добу, 2% — 75 мг два рази на добу). За пацієнтами спостерігали протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігалися у 0,97 випадку на 100 пацієнто-років. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна кровотеча — у 0,17 випадку на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі — у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 випадку на 100 пацієнто-років.
Крім того, під час неінтервенційного дослідження [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у більш ніж 134 000 літніх пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) у США (еквівалент більш ніж 37 500 пацієнто-років спостережень в ході терапії) дабігатрану етексилат (84 % пацієнтів, що отримували 150 мг 2 р/д, 16 % пацієнтів, що отримували 75 мг 2 р/д) був пов'язаний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (відношення ризиків 0,80, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,67 – 0,96), внутрішньочерепного крововиливу (відношення ризиків 0,34, ДІ 0,26 – 0,46) та смертності (відношення ризиків 0,86, ДІ 0,77 – 0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (відношення ризиків 1,28, ДІ 1,14 – 1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників ризику масивної кровотечі різнизі не було (відношення ризиків 0,97, ДІ 0,88 – 1,07).
Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим в дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.
Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням
Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точок (PROBE), метою якого було оцінка подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату (в дозі 110 мг або 150 мг два рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагоніст P2Y12) в порівнянні з потрійною терапією варфарином (з коригуванням до МНВ 2,0-3,0) плюс клопідогрель чи тикагрелор та аспірин, було проведене за участю 2725 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг два рази на добу, групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг два рази на добу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами Сполучених Штатів (віком від 80 років для всіх країн та від 70 років для Японії) були рандомізовані для отримання подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу) або клінічно значущих невеликих кровотеч.
Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4 % (151 пацієнт) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9 % (264 пацієнти) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95%-ний ДІ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меншої ефективності та P<0,0001 для вищої ефективності) та 20,2 % (154 пацієнти) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 25,7 % (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95%-ний ДІ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меншої ефективності та P=0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболізис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату, ніж в групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (3,8%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95%-ний ДІ 0,20, 0,68; P=0,002) та 16 явищ (2,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95%-ний ДІ 0,28, 0,93; P=0,03). В обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату було відзначено нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, ніж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95%-ний ДІ 0,08, 1,07; P=0,06) та 1 явище (0,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95%-ний ДІ 0,02, 0,98; P=0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективності за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7% проти 13,4% відповідно; ВР 1,04; 95%-ний ДІ: 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меншої ефективності). Не було відзначено статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності між будь-якою з груп подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.
Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця
У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операції по заміні механічного клапану серця (наприклад, під час стаціонарного лікування) та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапану серця більше ніж 3 місяці тому було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапану з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарду, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапану серця (див. розділ «Протипоказання»).
Фармакокінетика
Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.
Після перорального прийому дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням Cmax через 0,5–2 години після застосування.
Всмоктування. Оцінене в дослідженні постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи плавний профіль AUC без високих максимальних концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період у зв’язку із супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та пролонговане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, а максимальна концентрація в плазмі досягається через 2 години після застосування препарату.
Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі на 2 години.
Cmax та AUC були пропорційні дозі.
Пероральна біодоступність може збільшитися на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з препаратом у вигляді капсул з оболонкою без гідроксипропілметилцелюлозою (ГПМЦ), які містили пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (наприклад, висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл. Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.
Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивноміченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, утворюючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний з яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.
Виведення
Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненційно із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз кінцевий період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).
Особливі групи пацієнтів.
Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності. У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) AUC дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення – приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Таблиця 1. Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції
|
Рівень гломерулярної фільтрації
(кліренс креатиніну), мл/хв |
Період напіввиведення, год
(gCV %; інтервал) |
| ≥ 80 |
13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) |
| ≥ 50 – < 80 |
15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) |
| ≥ 30 – < 50 |
18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) |
| < 30 |
27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) |
Крім того, експозиція дабігатрану (в точці мінімуму та піку) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CrCl) 15-30 мл/хв), які отримували дабігатрану етексилат 75 мг двічі на день.
У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через дві години після прийому останньої дози, дорівнювала 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).
Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз тривалістю 4 години проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50–60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові та не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.
Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC на 40–60 % та Cmax більше ніж на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у RE-LY дослідженні: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів віком ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів віком < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (класифікація Чайлда–П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.
Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після застосування. Корекції дози не потребує (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.
Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, в яких не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні дабігатрану етексилатом та такими діючими речовинами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія транспортера Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).
Показання
Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.
Протипоказання
Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Активні клінічно значущі кровотечі. Пошкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.
Одночасне застосування будь-якого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.
Одночасне застосування з наступними сильними інгібіторами Р-gp: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та комбінація з фіксованою дозою глекапревір / пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Штучний клапан серця, що потребує терапії антикоагулянтами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Взаємодії транспортера.
Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (див. таблицю 2) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.
Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Можливе зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Таблиця 2. Взаємодії транспортера
При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та Cmax збільшилися приблизно у 1,6 раза та 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшилися в цілому у 1,53 раза та 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
| Інгібітори Р-gp |
|
| Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання») |
|
| Кетоконазол |
Кетоконазол підвищує загальне значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та 2,49 раза відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. |
| Дронедарон |
При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг. |
| Ітраконазол, циклоспорин |
З огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу. |
| Глекапревір/пібрентасвір |
Одночасне застосування дабігатрану етексилату з комбінацією фіксованої дози інгібіторів P-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ризик кровотечі. |
| Супутнє застосування не рекомендується |
|
| Такролімус |
З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж з сильними інгібіторами Р-gp. |
| Застереження, якими слід користуватися у разі одночасного застосування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). |
|
| Верапаміл |
При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення Cmax приблизно у 1,9 раза і AUC приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 раза).
Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно у 1,1 раза і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години. |
| Аміодарон |
|
| Хінідин |
|
| Кларитроміцин |
При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC – приблизно у 1,19 раза і Cmax приблизно у 1,15 раза. |
| Тикагрелор |
При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тикагрелору (180 мг) AUC та Cmax дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,95 раза відповідно. Після багаторазової дози тикагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та Cmax відповідно.
Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та Cmax дабігатрану в 1,49 раза та 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується для початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі.
Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану. |
| Посаконазол |
Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли ПРАДАКСУ приймають сумісно з посаконазолом. |
| Індуктори Р-gp |
|
Слід уникати одночасного застосування
|
|
| Рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн |
Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрацій дабігатрану.
Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів. |
| Інгібітори протеази, такі як ритонавір |
|
Одночасне застосування не рекомендується
|
|
| Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази |
Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ. |
| Р-gp субстрат |
|
| Дигоксин |
У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану. |
Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.
Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).
Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»).
НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).
Таблиця 3. Взаємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.
Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування 81 мг та 325 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % та 24 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).
| Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) |
Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні у ході дослідження НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином підвищується ризик кровотечі приблизно на 50 %. |
| Клопідогрель |
У досліджені у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Крім того, показники AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.
При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»). |
| Ацетилсаліцилова кислота |
|
| Низькомолекулярні гепарини |
Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану. |
Таблиця 4. Інші взаємодії
| Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) |
|
| Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) |
СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування. |
| Речовини, що впливають на шлунковий рН |
|
| Пантопразол |
При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з ПРАДАКСОЮ у клінічних дослідженнях. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА. |
| Ранітидин |
Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану. |
Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.
Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексилату чи дабігатрану з лікарськими засобами, які метаболізуються системою цитохрому Р450.
Особливості застосування
Ризик кровотечі. ПРАДАКСУ слід з обережністю застосовувати у разі високого ризику кровотечі або одночасного застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування препаратом ПРАДАКСА. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез’ясованих причин чи зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.
При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙ
