Програф капсули 1 мг блістер №50

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. на молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (fkbp12), що відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. комплекс fkbp12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальціневрін і пригнічує його, що призводить до кальційзалежних ингибированию т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний иммуносупрессивное речовина, гнітюче формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 і γ-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика. Абсорбція. Капсули такролімусу абсорбуються в шлунково-кишковому тракті.

З maх такролімусу досягає піку (Т maх) приблизно через 1-3 ч. У деяких пацієнтів препарат абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівномірного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при прийомі всередину становить в середньому 20-25%.

Після перорального застосування (0,3 мг/кг / добу) препарату у пацієнтів з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації досягалися протягом 3 днів.

У здорових добровольців показано, що препарати програф по 0,5 мг, програф по 1 мг і програф по 5 мг біоеквівалентні при застосуванні їх в еквівалентних дозах.

Швидкість і ступінь всмоктування такролімусу пов'язана з прийомом натщесерце. При одночасному застосуванні з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражено.

У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність ПРОГРАФу знижувалася при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жиру. Було відзначено також зменшення AUC (27%), С maх (50%) і підвищення Т maх (173%) в нерозведеній крові. У дослідженні пацієнтів з трансплантатом нирок в стабільному стані при пероральному застосуванні препарату програф відразу після стандартного легкого сніданку вплив на біодоступність менш виражено. Було відзначено зменшення AUC (2-12%), зниження C maх (15-38%) і збільшення t maх (38-80%) в нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію препарату програф.

Відзначається значна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, в зв'язку з чим моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату.

Розподіл. Характер розподілу такролімусу після в / в введення можна описати як двофазний. У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров / концентрація в плазмі крові становить 20: 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується з білками (98,8%), в основному із сироватковими альбуміном і α 1 кислим глікопротеїном.

Такролімус широко поширюється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу (на основі концентрації в плазмі крові) - 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові - 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентрацією препарату в нерозведеній крові, - 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра - 4,1 і 6,7 л / год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Слід взяти до уваги такі фактори, що призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту і білка (призводять до підвищення рівня незв'язаної фракції такролімусу) або підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.

Т ½ такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців середнє значення Т ½ з нерозведеної крові - 43 ч. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки Т ½ в середньому становить 11,7 і 12,4 год відповідно в порівнянні з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

У пацієнтів з трансплантатом підвищення кліренсу препарату призводить до зменшення Т ½.

Метаболізм. Такролімус метаболізується в печінці цитохромом Р450 3А4. Значною мірою - в кишечнику.

Встановлено декілька метаболітів. При застосуванні in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має важливу імуносупресивну активність. Інші мають слабку або нульовий активністю. У системному кровообігу виявляють тільки один метаболіт в низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Елімінація. Після перорального введення такролімусу, міченого 14 С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилася з калом. Близько 2% - з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було відзначено в сечі та калі. Це вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основний шлях елімінації - жовч.

Концентрат для приготування розчину для в / в введення

Розподіл. Характер розподілу такролімусу після в / в введення можна описати як двофазний.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення розподілу в нерозведеній крові / плазмових концентрацій становить приблизно 20: 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується з білками (98,8%), в основному із сироватковими альбуміном і α 1 кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на підставі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на підставі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра досягає 4,1 і 6,7 л / год відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Т ½ такролімусу є тривалим. У здорових добровольців середнє значення Т ½ з нерозведеної крові становить приблизно 43 год. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки Т ½ в середньому становить 11,7 і 12,4 год відповідно в порівнянні з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирок .

Метаболізм. При використанні in vitro-моделей виявлені 8 метаболітів, серед яких тільки один має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохрому CYP 3A4.

Виведення. Після введення такролімусу, позначеного 14 С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилася з калом. Приблизно 2% - з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу виявлено в сечі та калі, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання

капсули

Концентрат для приготування розчину для в / в введення

Профілактика і лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирок і серця.

Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до інших режимів імуносупресивної терапії.

Застосування

Капсули. терапія лікарським засобом програф вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в своєму розпорядженні відповідним обладнанням. цей лікарський засіб можуть призначати та змінювати в курс імуносупресивної терапії тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу небезпечна. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення кількості випадків побічних реакцій, в тому числі недостатньою або надмірною імуносупресії, в зв'язку з клінічно значущими відмінностями в системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміна лікарської форми або режиму застосування повинно відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплантації (див. Особливості застосування, Побічні ефекти). Після перекладу на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу в крові та проводити корекцію дози для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Загальна інформація

Дозу препарату програф слід визначати в першу чергу на підставі клінічної оцінки ризику відторгнення і індивідуальної переносимості лікарського засобу з урахуванням даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. Рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення слід розглянути питання про необхідність проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Препарат програф можна застосовувати в / в і перорально, дозування можна починати з перорального прийому. Загалом можна починати з перорального прийому, якщо потрібно, вміст капсул слід розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковий післяопераційний період препарат програф звичайно треба застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу препарату програф можна змінювати в залежності від обраної імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули ковтають, запиваючи рідиною (краще водою). Для досягнення максимальної абсорбції препарат необхідно приймати натщесерце або як мінімум за 1 год до або 2-3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії обмежена.

трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Терапію ПРОГРАФом починають в дозі 0,1-0,2 мг/кг маси тіла 2 рази на добу (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати через 12 годин після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити в / в інфузійно протягом 24 год в дозі 0,01-0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Початкову дозу препарату для перорального прийому 0,3 мг/кг маси тіла на добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 год в дозі 0,05 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час проведення підтримуючої терапії дозу ПРОГРАФу знижують. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування відторгнення застосовують більш високі дози ПРОГРАФу разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно або поліклональних антитіл. Якщо виявляють ознаки токсичності (див. Побічна дія), може виникнути необхідність у зниженні дози препарату програф. При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, що і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливі популяції, Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус.

трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі Пероральну терапію ПРОГРАФом починають в дозі 0,2-0,3 мг/кг маси тіла 2 рази на добу (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 24 год після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити в / в інфузійно протягом 24 год в дозі 0,05-0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Початкову дозу препарату для перорального прийому 0,3 мг/кг маси тіла на добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 год в дозі 0,075-0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час проведення підтримуючої терапії дозу ПРОГРАФу знижують. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування відторгнення застосовують більш високі дози ПРОГРАФу разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно або поліклональних антитіл. Якщо виявляють ознаки токсичності (див. Побічна дія), може виникнути необхідність у зниженні дози препарату програф. При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, що і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливі популяції, Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус.

трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Препарат програф можна застосовувати одночасно з індукцією антитілами (з урахуванням відстроченого початку терапії ПРОГРАФом) або без призначення антитіл при клінічно стабільному стані хворих. Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом починають з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводиться в / в інфузійно протягом 24 год в дозі 0,01-0,02 мг/кг/добу.

Існує альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 год після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (нирок). В цьому випадку такролімус в початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом і ГКС або сиролімус і ГКС.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію ПРОГРАФом можна проводити як в поєднанні з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, програф вводять у вигляді в / в інфузії протягом 24 годин в дозі 0,03-0,05 мг/кг / добу до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг / мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату в початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, який призначають через 8-12 год після закінчення в / в інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом починають з дози 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. При підтримуючої терапії дозу ПРОГРАФу знижують. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз ПРОГРАФу разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно або поліклональних антитіл. При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг / добу слід розподілити на 2 прийоми (вранці та ввечері). При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг / добу слід розподілити також на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на препарат програф см. Особливості застосування.

Лікування відторгнення - трансплантація інших органів

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози та кишечника засновані на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Лікування пацієнтів з трансплантацією легких препаратом програф слід починати з дози 01-015 мг/кг/добу, пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози починати з дози 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації підшлункової залози лікування починають з дози 0 , 3 мг/кг/добу.

особливі популяції

Печінкова недостатність. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність. Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність в корекції дози відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичною потенціалом такролімусу рекомендується здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в плазмі крові, розрахунок кліренсу креатиніну і моніторинг діурезу).

Пацієнти похилого віку. Інформації про те, що пацієнтам похилого віку необхідні особливі дози, відсутня.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус. Слід дотримуватися обережності при перекладі пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. Особливості застосування та Взаємодія). Терапію лікарським засобом програф починати після визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в плазмі крові. На практиці терапія препаратом програф починається через 12-24 год після відміни циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в плазмі крові.

Рекомендації по досягненню необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові. Вибір дози препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дози використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних по концентрації такролімусу в крові, опублікованих в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, який застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранній період після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід контролювати кожні 12 год безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, імуносупресивної режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в нерозведеній крові (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Результати клінічних досліджень дозволяють припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг / мл. Інтерпретуючи дані по концентрації препарату в нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися в межах 5-20 нг / мл після трансплантації печінки та 10-20 нг / мл після трансплантації нирки та серця. Надалі, при підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирок і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг / мл.

Концентрат для приготування розчину для в / в введення. Лікування препаратом програф вимагає ретельного моніторингу, який проводиться висококваліфікованим персоналом і за допомогою відповідного обладнання. Призначати даний лікарський засіб та вносити зміни в імуносупресивну терапію може тільки лікар, мають досвід в проведенні імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Препарат вводиться парентерально в тому випадку, якщо стан пацієнта не дозволяє приймати капсули. Як тільки клінічний стан хворого поліпшиться, його переводять на пероральний прийом препарату у вигляді програф капсул.

Тривалість в / в терапії не повинна перевищувати 7 днів.

Після переведення пацієнта з парентерального на пероральний прийом у вигляді капсул такролімусу слід мати на увазі, що на практиці відзначені помилки в застосуванні препаратів такролімусу. Випадковий, ненавмисний або неконтрольований переклад пацієнта з однієї пероральної лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої дії) на іншу небезпечно. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення кількості випадків розвитку побічних ефектів, включаючи недостатню або надмірну імуносупресію в зв'язку з відповідними клінічними відмінностями системної експозиції до такролімусу. Пацієнту необхідно призначати такролімус у вигляді однієї лікарської форми з відповідним режимом щоденного дозування, зміна лікарської форми або режиму можливо тільки за умови ретельного огляду фахівцем-трансплантологом. Для подальшого переходу на будь-які інші альтернативні лікарські форми необхідно провести моніторинг дії препарату і корекцію дози для дотримання системної експозиції до такролімусу.

Загальна інформація. Рекомендовані дози на початковій стадії лікування представлені нижче в якості рекомендацій. Дозування лікарського препарату програф повинна базуватися головним чином на клінічній оцінці ризику відторгнення і індивідуальної переносимості препарату у кожного пацієнта, а також на даних моніторингу концентрації такролімусу в крові (див. Особливості застосування, рекомендації по досягненню необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові).

При появі клінічних показників відторгнення варто розглянути можливість корекції режиму імуносупресивної терапії.

Програф слід застосовувати парентерально або перорально. Загалом дозування можна починати перорально, при необхідності - шляхом застосування вмісту капсули, розчиненого у воді, через назогастральную трубу.

Програф, як правило, застосовують в комплексі з іншими імуносупресивними препаратами на початковому постоперационном етапі. Дозування лікарського засобу програф може відрізнятися в залежності від обраного імуносупресивної режиму.

Програф концентрат для приготування розчину для в / в введення застосовують тільки в / в. Не вводити препарат нерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду в скляних, поліетиленових або поліпропіленових судинах. Слід використовувати тільки прозорі та безбарвні розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату!

Концентрація розчину для інфузій повинна варіювати в межах 0,004-0,1 мг/мл. Загальний обсяг інфузії за 24 год повинен коливатися в межах 20-500 мл.

Невикористаний концентрат для інфузій у відкритій ампулі або невикористаний відновлений розчин необхідно відразу ж викинути, щоб уникнути його забруднення (контамінації).

трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Застосування препарату слід починати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), проводять терапію, починаючи з дози 0,01-0,05 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), проводять терапію, починаючи з дози 0,05 мг/кг / добу у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії доза препарату програф, як правило, знижується. У деяких випадках можна скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування препарату програф в більш високих дозах разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо виникають ознаки токсичності, може бути зниження дози препарату програф.

При перекладі пацієнтів на терапію препаратом програф рекомендуються такі ж початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При перекладі пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливості застосування, корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів, Перехід з терапії циклоспорином.

трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Терапію слід починати протягом 24 год після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), в / в терапію необхідно починати з дози 0,05-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), в / в терапію необхідно починати з дози 0,075-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії дози препарату програф знижуються. У деяких випадках можна скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф як базовий компонент подвійної терапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування препарату програф в більш високих дозах разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо виникають ознаки токсичності, може бути зниження дози препарату програф.

При перекладі пацієнтів на терапію препаратом програф рекомендуються такі ж початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При перекладі пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливості застосування, корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів, Перехід з терапії циклоспорином.

трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Програф слід застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії препаратом програф). Після індукції антитілами прийом препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), необхідно провести в / в терапію, починаючи з дози 0,01-0,02 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді інфузії протягом 24 год.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію препаратом програф можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, програф слід вводити в / в в початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи лікарський засіб у вигляді інфузії протягом 24 год до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15- 25 нг / мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату (програф капсули) в початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яку призначають через 8-12 год після закінчення інфузії.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії дози препарату програф знижуються. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування препарату програф в більш високих дозах разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл.

При перекладі дорослих пацієнтів на терапію препаратом програф капсули початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу розділити на 2 прийоми (вранці та ввечері).

При перекладі дітей на терапію препаратом програф капсули початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу розділити на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Інформація про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ викладена в розділі Особливості застосування, корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Протипоказання

Гіперчутливість до такролімусу (або інших макролідів) та іншим неактивним інгредієнтів препарату.

Побічні ефекти

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль побічних ефектів імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з побічних явищ, наведених нижче, оборотні та / або залежать від дози. У кожній групі небажані реакції наведені в порядку зниження тяжкості. При пероральному застосуванні препарату відзначається менша кількість випадків побічних реакцій у порівнянні з в / в застосуванням.

Побічні реакції класифіковані за органами та системами, наведені нижче в залежності від частоти виникнення: дуже часто (1/10); часто (1/100, але 1/10); нечасто (1/1000, але 1/100); рідко (1/10 000, але 1/1000); дуже рідко (1/10 000), невідомо (недостатньо даних для встановлення частоти).

З боку судин: дуже часто - АГ; часто - кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасто - інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

З боку серця: часто - ішемічні коронарні порушення, тахікардія; нечасто - шлуночкова аритмія і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатія, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярна аритмія, тахікардія, зміни ЕКГ, порушення ритму, ЧСС і пульсу, перикардит; рідко - перикардіальний випіт; дуже рідко - зміна показників ехокардіографії.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, виникнення виразок і перфорації шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і утворення виразок слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, біль в животі, диспепсія, запор, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, діарея; нечасто - паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в плазмі крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко - часткова кишкова непрохідність (субілеус), панкреатична псевдокиста.

З боку печінки: іноді - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, жовчнокам'яна хвороба і жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко - печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто - лейкоцитоз; часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, зміни еритроцитів; нечасто - коагулопатія, зміна показників коагулограми, панцитопенія, нейтропенія; рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія; невідомо - міастенічний криз, інтерстиціальна пневмонія.

З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок, підвищення концентрації креатиніну, pN-мікроглобуліну, підвищення N-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі, протеїнурія; часто - ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий некроз канальців, токсична нефропатія, сечовий синдром, порушення з боку сечового міхура і уретри; нечасто - анурія, гемолітичний уремічний синдром; дуже рідко - нефропатія, геморагічний цистит.

З боку метаболізму та травлення: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет, підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, глюкозурія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто - зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто - артралгія, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - порушення з боку суглобів.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор, головний біль; часто - порушення свідомості, парестезія і дизестезия, периферична нейропатія, запаморочення, дисграфія, порушення функції нервової системи; нечасто - кома, крововилив в головний мозок і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія; рідко - підвищення м'язового тонусу; дуже рідко - міастенія.

З боку дихальної системи та органів середостіння: дуже часто - назофарингіт; часто - задишка, легеневі порушення, плевральнийвипіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто - дихальна недостатність, порушення з боку дихальних шляхів, астма; рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто - дерматит, фотосенсибілізація; рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко - синдром Стівенса - Джонсона.

Загальні порушення і ускладнення: часто - астенія, лихоманка, набряки, біль і відчуття дискомфорту, підвищення рівня ЩФ в плазмі крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції; нечасто - поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення теплової чутливості, відчуття стискання в грудній порожнині, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня ЛДГ в плазмі крові, зменшення маси тіла; рідко - спрага, втрата рівноваги (падіння), утруднення рухів; дуже рідко - збільшення маси жирової тканини.

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: нечасто / часто - лімфома або інша злоякісна пухлина; у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, більш високий ризик утворення злоякісних пухлин; при застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, в тому числі вірус Епштейна - Барр (EBV) -ассоціірованних лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри.

З боку імунної системи (алергічні реакції): у пацієнтів, які приймали такролімус, відзначали алергічні та анафілактичні реакції (див. Особливості застосування).

З боку імунної системи (інфекції та інвазії): на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик розвитку локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних).