Інструкція Рамімед комбі таблетки 5 мг + 25 мг №30
Склад
діючі речовини: 1 таблетка містить 2,5 мг раміприлу/12,5 мг гідрохлоротіазиду або 5 мг раміприлу/25 мг гідрохлоротіазиду;
допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований; натрію стеарил фумарат; натрію гідрокарбонат; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза.
Лікарська форма
Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 5 мг/25 мг – білі або майже білі капсулоподібні непокриті плоскі таблетки зі скошеними краями, з рискою з одного боку та на бокових поверхнях, розмірами приблизно 5,0 х 10,0 мм. Марковані 25.
Фармакотерапевтична група
Комбіновані лікарські засоби інгібіторів ангіотензинперетворю-вального ферменту (АПФ). Раміприл і діуретики. Код АТХ C09B A05.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії.
Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків-раміприлу, є інгібітором дипептидилкарбоксипептидази І (також відомий як АПФ або кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ, активну судинозвужувальну речовину, та розщеплення брадикініну, який є активним вазодилататором. Зменшення утворення ангіотензину ІІ і пригнічення розщеплення брадикініну призводить до розширення судин.
Оскільки ангіотензин ІІ також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої зазвичай характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою, ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.
Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид – це тіазидний діуретик. Що стосується тіазидних діуретиків, то механізм їх антигіпертензивної дії поки що остаточно не з’ясований. Вони пригнічують реабсорбцію іонів натрію та хлору у дистальних канальцях. Посилена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Виведення калію та магнію також збільшується, тоді як виведення сечової кислоти зменшується. Можливі механізми гіпотензивної дії гідрохлоротіазиду полягають у зміні натрієвого балансу, зменшенні об’єму позаклітинної рідини і плазми, зміні опору ниркових судин або зниженні реакцій на норадреналін та ангіотензин ІІ.
Фармакодинаміка.
Раміприл. Застосування раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) не відбувається. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування раміприлу призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.
У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає приблизно через 1-2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3-6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зберігається протягом 24 годин.
При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3-4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.
Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).
Гідрохлоротіазид. Що стосується гідрохлоротіазиду, то початок діуретичного ефекту настає приблизно через 2 години і триває протягом 6-12 годин, а максимальний ефект досягається через 4 години. Антигіпертензивний ефект досягається через 3-4 дні лікування і може тривати протягом 1 тижня після завершення лікування.
Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням ШКФ, судинного опору ниркового русла та активності реніну у плазмі крові.
Немеланомний рак шкіри. На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається зв’язок між розвитком немеланомного раку шкіри та застосуванням високих сумарних доз гідрохлоротіазиду. Одне дослідження включало в себе 71533 випадки базальноклітинного раку та 8629 випадків плоскоклітинного раку відповідно у 1430833 та 172462 осіб. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (≥50,000 мг сумарно) було пов’язано зі скоригованим OR від 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) для базальноклітинного раку та 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) для плоскоклітинного раку. Чіткий зв’язок реакції сумарних доз спостерігався як для базальноклітинного раку, так і для плоскоклітинного раку. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ було порівняно з 63067 контрольними групами населення, використовуючи стратегію відбору зразків ризику. Сумарне співвідношення доза-відповідь було продемонстровано зі скоригованим OR 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), збільшуючись до OR 3,9 (3,0-4,9) для застосування високих доз (~ 25 мг) і OR 7,7 (5,7-10,5) для найвищої сумарної дози (~ 100 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду. Застосування цієї комбінації призводить до більшого зниження артеріального тиску, ніж застосування кожної з діючих речовин окремо. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду зменшує втрату калію, яка супроводжує діуретичний ефект, імовірно, внаслідок пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком виявляє синергічний ефект, а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика.
Фармакокінетика
Раміприл.
Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, всмоктування становить щонайменше 56 %, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45 %.
Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2-4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 73 % для раміприлу та 56 % для раміприлату.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та до дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу й раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові багатофазне. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові. Ефективний період напіввиведення раміприлу після прийому повторних доз 5-10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13-17 годин і довший – при застосуванні нижчих доз (1,25-2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом насичувальна. Після перорального прийому разової дози раміприлу ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі, які знижуються повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з порушенням функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігається збільшення рівня раміприлу у плазмі крові. Однак, максимальні концентрації раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб із нормальною функцією печінки.
Гідрохлоротіазид.
Всмоктування. Після перорального прийому зі шлунково-кишкового тракту всмоктується 70 % гідрохлоротіазиду. Максимальні концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягаються протягом 1,5-5 годин.
Розподіл. Для гідрохлоротіазиду зв’язування з білками плазми крові становить близько 40 %.
Метаболізм. Гідрохлоротіазид метаболізується в печінці у дуже незначних кількостях.
Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться нирками практично повністю (>95 %) у незміненому вигляді, 50-70 % разової дози виводиться впродовж 24 годин. Період напіввиведення становить 5-6 годин.
Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція гідрохлоротіазиду знижена, а нирковий кліренс гідрохлоротіазиду пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб зі здоровими нирками.
Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із цирозом печінки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не зазнає суттєвих змін. Не проводилося жодних досліджень щодо вивчення фармакокінетики гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Раміприл і гідрохлоротіазид. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не впливало на їх біодоступність. Комбінований препарат можна вважати біоеквівалентним до препаратів, які містять окремі діючі речовини.
Показання
Лікування артеріальної гіпертензії. Застосування цієї фіксованої комбінації показано пацієнтам, у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлоротіазидом.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини раміприлу або до інших інгібіторів АПФ, гідрохлоротіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату. Раміприл не слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільним станом. Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіоматичного або раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ). Анурія, резистентна до лікування гіпокаліємія або гіперкальціємія, рефрактерна гіпонатріємія, симптомна гіперурикемія (подагра).
Застосування методів екстракорпоральної терапії, у результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Значний двобічний стеноз ниркових артерій або однобічний стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) у пацієнтів, яким не проводиться гемодіаліз.
Клінічно значущі порушення електролітного балансу, перебіг яких може погіршуватися під час застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Тяжке порушення функції печінки, печінкова енцефалопатія. Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Одночасне застосування препарату Рамімед комбі з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування під час лікування сакубутрилом/валсартаном (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).
Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Клінічні дослідження продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі розвиток гострої ниркової недостатності), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Їжа. Одночасне вживання їжі не має значного впливу на абсорбцію раміприлу.
Протипоказані комбінації. Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Лікування раміприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після приймання останньої дози сакубітрилу/валсартану. Приймання сакубітрилу/валсартану слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після приймання останньої дози препарату РАМІМЕД КОМБІ.
Методи екстракорпоральної терапії, у результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад, мембран із поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату – з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.
Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із діабетом та пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) і не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.
Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам із діабетичною нефропатією і не рекомендовано усім іншим пацієнтам.
Комбінації, що потребують особливої обережності.
Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм та його фіксовані комбінації зі сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.
Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад, діуретики) та інші діючі речовини, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин).
Можливе збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо діуретиків).
Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речовини (наприклад, епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується регулярно контролювати артеріальний тиск. Крім того, гідрохлоротіазид може послаблювати ефект симпатоміметиків-вазопресорів.
Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричинити зміни картини крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію, це може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків може підвищуватися ризик виникнення токсичності літію, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ, тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлоротіазид та літій.
Протидіабетичні засоби (пероральні цукрознижувальні препарати та інсулін). Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівень глюкози у крові.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату РАМІМЕД КОМБІ. Також одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.
Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом антикоагулянтний ефект може послаблюватися.
Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон, амфотерицин В, карбеноксолон, вживання великої кількості локриці, проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини, які зменшують кількість калію у плазмі крові. Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.
Препарати наперстянки, діючі речовини, що здатні збільшувати тривалість інтервалу QT, антиаритмічні засоби. При наявності порушень електролітного балансу (наприклад, гіпокаліємії, гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися, а антиаритмічні ефекти – послаблюватися.
Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію у сироватці крові. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймати одночасно з препаратами, на ефекти яких впливає рівень калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та таких препаратів, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток піруетної тахікардії:
антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад, хінідин, гідрохінідил, дизопірамід); антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад, аміодарон, сотало, дофетилід, ібутилід); деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол); інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).
Метилдопа. Повідомляли про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.
Холестирамін або інші іонообмінні смоли для застосування внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 4-6 годин після застосування цих препаратів.
Курареподібні м’язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м’язових релаксантів.
Солі кальцію та препарати, що збільшують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом можна очікувати збільшення концентрації кальцію у плазмі крові, тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію у плазмі.
Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлоротіазиду.
Контрастні речовини, що містять йод. У випадку дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо у випадку, коли вводяться значні дози контрастної речовини, що містить йод.
Пеніцилін. Екскреція гідрохлоротіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрону, через що екскреція пеніциліну знижується.
Хінін. Гідрохлоротіазид зменшує екскрецію хініну.
Вілдагліптин. Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та вілдагліптин.
Інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус). Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (мішень рапаміцину у ссавців).
Гепарин. Можливе підвищення сироваткових концентрацій калію.
Інгібітори mTOR або інгібітори ДПП-4. Підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку можливий у пацієнтів, які одночасно приймають такі лікарські засоби, як інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або інгібітори ДПП-4 (вілдагліптин та, можливо, такі як саксагліптин або лінагліптин). Слід дотримуватися обережності на початку такої терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.
Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.
Алкоголь. Раміприл може призводити до підвищеної вазодилатації і таким чином потенціювати ефект алкоголю.
Алкоголь, барбітурати, наркотики чи антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.
Сіль. Можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту препарату при збільшені споживання солі в дієті.
Бета-блокатори та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.
Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.
Пресорні аміни (наприклад, адреналін). Можливе ослаблення ефекту пресорних амінів, але не тією мірою, яка виключила б їх застосування.
Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій підвищенної чутливості до алопуринолу.
Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.
Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів. Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.
Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважають, що такий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.
Особливості застосування
Особливі групи пацієнтів
Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. За винятком випадків, коли продовження лікування інгібітором АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ є абсолютно необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, необхідно перевести на інший антигіпертензивний препарат, застосування якого у період вагітності визнано безпечним. Як тільки буде діагностовано вагітність, лікування інгібіторами АПФ/антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, у разі необхідності, розпочати лікування іншим препаратом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Подвійна блокада РААС. Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її слід застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.
Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Пацієнти, у яких існує високий ризик виникнення артеріальної гіпотензії.
Пацієнти з підвищеною активністю РААС. У пацієнтів з підвищеною активністю РААС існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та порушення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначають вперше або вперше підвищують дозу. Підвищення активності РААС, яке потребує медичного нагляду, у тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати у пацієнтів:
з тяжкою артеріальною гіпертензією; з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю; з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка
(наприклад, стенозом аортального або мітрального клапана); з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки; з вираженою або латентною нестачею рідини або електролітів (включаючи тих пацієнтів, які отримують діуретики); із цирозом печінки та/або асцитом; яким виконують обширні хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.
Перед початком лікування зазвичай рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід ретельно зважити з точки зору ризику перевантаження об’ємом).
У пацієнтів із порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом РАМІМЕД КОМБІ може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом, активність РААС може бути істотно підвищеною, тому під час лікування цих хворих необхідно бути особливо обережними.
Хірургічне втручання. Якщо це можливо, то лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.
Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування пацієнт потребує ретельного медичного нагляду.
Первинний гіперальдостеронізм. Комбінація раміприл + гідрохлоротіазид не є препаратом вибору при лікуванні первинного гіперальдостеронізму. Проте, якщо раміприл + гідрохлоротіазид застосовувати пацієнту з первинним гіперальдостеронізмом, необхідно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.
Пацієнти літнього віку. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».
Пацієнти із захворюваннями печінки. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникають внаслідок лікування діуретиками, такими як гідрохлоротіазид, можуть призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом може бути або посиленою, або зменшеною. Крім того, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом, активність РААС може бути істотно підвищеною, тому під час лікування цих хворих необхідно проявляти особливу обережність.
При печінкових розладах та у пацієнтів, які страждають на прогресуючі захворювання печінки, тіазиди слід застосовувати з обережністю, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Контроль функції нирок. Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. Пацієнти з порушенями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потребують особливо ретельного контролю. Існує ризик порушення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадження нирки, із ураженням ниркових судин, в тому числі у пацієнтів із гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.
Пацієнти з порушеннями функції нирок. У пацієнтів із захворюваннями нирок тіазиди можуть спровокувати раптову появу уремії. У пацієнтів із порушеннями функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидним, на що вказує збільшення кількості залишкового азоту, то слід ретельно зважити рішення щодо продовження лікування. Слід розглянути можливість припинення лікування діуретином (див. розділ «Протипоказання»).
Порушення електролітного балансу. Як і в усіх пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія, одночасне застосування раміприлу може зменшити гіпокаліємію, спричинену діуретиком. Ризик виникнення гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, пацієнтів зі збільшеним діурезом, пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування кортикостероїдами або адреналінкортикотропний гормон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Упродовж першого тижня лікування слід визначити початковий рівень рівні калію у плазмі крові. При виявленні зниженого рівня калію необхідно провести корекцію.
Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. Низький рівень натрію спочатку може бути безсимптомним, тому дуже важливо регулярно визначати його кількість. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів із цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.
Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.
Контроль вмісту електролітів: гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як РАМІМЕД КОМБІ, спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю, особи літнього віку (віком від 70 років), пацієнти з нелікованим або неналежно контрольованим цукровим діабетом або ті, хто приймає солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію у плазмі крові або пацієнти з такими станами як дегідратація, гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз. Якщо показане одночасне застосування зазначених вище препаратів, рекомендується регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Контроль вмісту електролітів: гіпонатріємія. У окремих пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ) з подальшим виникненням гіпонатріємії. Рекомендується регулярно перевіряти рівень натрію в сироватці крові у людей літнього віку та в інших пацієнтів із ризиком розвитку гіпонатріємії.
Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникає внаслідок лікування діуретиками, у тому числі гідрохлоротіазидом, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії. У випадку виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.
Гіперкальціємія. Гідрохлоротіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках, що може призвести до виникнення гіперкальціємії. Це може спотворювати результати тестів, які проводять з метою дослідження функції паращитовидних залоз.
Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як раміприл, спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик може бути вищим у пацієнтів, які одночасно приймають такі лікарські засоби, що здатні викликати ангіоневротичний набряк, як інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців) (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або інгібітори ДПП-4 (дипептидилпептидази-4) (вілдагліптин та, можливо, такі як саксагліптин або лінагліптин) або інгібітори неприлізину (НЕП), такі як рацекадотрил. Комбіноване лікування раміприлом та сакубутрилом/валсартаном протипоказане через ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом РАМІМЕД КОМБІ слід негайно припинити та розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитися під медичним наглядом протягом принаймні 12-24 годин і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів.
У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, такі як РАМІМЕД КОМБІ, спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Після припинення прийому інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали.
Анафілактичні реакції під час гіпосенсибілізації. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням гіпосенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату РАМІМЕД КОМБІ.
Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу спостерігалися рідко. Також повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий контроль бажано проводити у пацієнтів на початку лікування та в пацієнтів із порушеннями функції нирок, пацієнтів із супутнім колагенозом (наприклад, системним червоним вовчаком або склеродермією) та в тих, хто одночасно приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміну картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид, який належить до сульфаніламідів, може обумовлювати ідіосинкратичні реакції, що призводять до гострої транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або болю в очах і у типових випадках розвивається протягом періоду від кількох годин до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до необоротної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну гідрохлоротіазиду якомога швидше. У вип
