Інструкція Ранселекс капсули 200 мг №10
Состав
действующее вещество: celecoxib;
1 капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат;
состав капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171).
Лекарственная форма
Капсулы.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 100 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «100» на корпусе капсулы черными чернилами, которые содержат гранулированный порошок белого или почти белого цвета;
капсулы по 200 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «200» на корпусе капсулы черными чернилами, которые содержат гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозирования (200-400 мг в сутки). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как угнетение ex vivo образования тромбоксана B2 [TxB2]).
Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были обнаружены две ее изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, которая индуцируется стимулами про-воспаления, и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (причинение лихорадки, ощущение боли и когнитивная функция). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.
Различия в антитромбоцитарной активности между некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и поэтому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.
Целекоксиб является пиразолом с замещенным диарилом, химически подобным другим неариламиновым сульфонамидам (например тиазидов, фуросемида), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).
После введения высоких доз целекоксиба наблюдалось дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применения многократных доз 600 мг 2 раза в сутки (втрое больше максимальной рекомендуемой дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.
Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоратрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований.
Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите колена и тазобедренного сустава оценивалось примерно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите примерно у 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200-400 мг обеспечивали обезболивание в течение 24 часов с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг в сутки, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.
При проведении рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предусматривалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов пищеварительного тракта (ТТ), с участием пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50-400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100-800 мг в сутки) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух двенадцатинедельных исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг 2 раза в сутки.
В проспективном длительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) пациентов с остеоартритом и пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованные при остеоартрите и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22 % участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг в сутки) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, принимавшей НПВС, статистически значимой разницы для осложненных язв не было (относительный риск 0,77, доверительный интервал (ДИ) 95% 0,41-1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложненные и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,66, ДИ 95% 0,45-0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с теми, которые принимали только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,29, ДИ 95% 0,17-0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.
В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, исключали) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/дл) и/или гематокрита (10 %) вследствие подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (N = 2238), по сравнению с пациентами, которые получали диклофенак пролонгированного действия в дозе 75 мг 2 раза в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (N = 2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р = 0,004; 0,4% по сравнению с 2,4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р = 0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, причем различий между группами лечения не было (4-5 на группу).
Кардиоваскулярная безопасность: долговременные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами
При проведении исследований с применением целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления той же комбинированной конечной точки.
В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта - составляли 3,4 (ДИ 95% 1,4-8,5) при применении 400 мг целекоксиба дважды в сутки и 2,8 (ДИ 95% 1,1-7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациент) и 2,5% (17/685 пациентов), соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение значений для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо были, главным образом, обусловлены инфарктом миокарда.
В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для той же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равнялся 1,2 (ДИ 95% 0,6-2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациента) и 1,9% (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составляла 1,0% (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациентов) при применении плацебо.
Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95% 0,61-2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составляла 1,1% (8/717 пациентов) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.
Фармакокинетика.
Ранселекс хорошо всасывается, концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 2-3 часа. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание примерно на 1 час.
Выводится целекоксиб главным образом посредством метаболизма. В неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозирования целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 97% при терапевтической плазменной концентрации и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8-12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Фармакологическая активность свойственна исходному препарату. Основные метаболиты, обнаруженные в кровообращении, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.
Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида) является неактивным по ингибированию ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9*3.
В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекосиба 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 или CYP2C9*3/*3, медиана Cmax и AUC0-24 целекосиба на 7 день была почти в 4 и в 7 раз больше у пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема однократных доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, значение AUC0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа встречается с частотой 0,3-1% среди различных этнических групп.
Применение целекоксиба пациентам с известной или ожидаемой пониженной активностью CYP2С9, основанный на предыдущем анамнезе / опыте применения других субстратов CYP2С9, нужно проводить осторожно.
Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста, принадлежащих к афроамериканцам, и пациентами европеоидной расы выявлено не было.
Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (> 65 лет).
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени значение Cmax целекоксиба повышается в среднем на 53 %, а значение AUC - на 26 %. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41 % и 146 % соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лучше всего коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин< 25 г/л) не принимали участие в исследованиях, поэтому этой группе пациентов целекоксиб противопоказан.
Опыт применения целекоксиба пациентам с нарушением функции почек незначителен. Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно изменялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.
Показания к применению
Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Противопоказания
Гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства.
Повышенная чувствительность к сульфаниламидам.
Активная пептическая язва или кровотечение желудочно-кишечного тракта.
Астма, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в анамнезе.
Применение во время беременности и кормления грудью.
Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции.
Нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в сыворотке крови < 25 г/л или оценка по шкале Чайлда - Пью ≥ 10).
Нарушение функции почек тяжелой степени (установленный клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Воспалительные заболевания кишечника.
Застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов NYHA (англ. New York Heart Association).
Диагностирована ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.
Применение после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
У пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно пристально в течение первых дней применения целекоксиба и во время изменения его дозы, поскольку у этих пациентов повышенный риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО), в частности в течение первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы.
Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, которые одновременно применяют целекоксиб и варфарин.
НПВС способны уменьшать эффект антигипертензивных средств, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецептора ангиотензина II, диуретики и β-блокаторы. Риск возникновения острой почечной недостаточности, обычно обратимой, повышается у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВС, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам следует иметь адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически, следует контролировать функцию почек.
По данным клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления при сравнении с плацебо, что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48 % были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты, > 90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты, на > 10 % по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и эта разница была статистически значимой.
Считается, что сопутствующий прием НПВС и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек.
Ранселекс можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВС, в приведенной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние целекоксиба на другие препараты
Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. При одновременном применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Сообщалось о повышении плазменной концентрации декстрометорфана в 2,6 раза и метопролола - в 1,5 раза при одновременном применении 200 мг целекоксиба два раза в день. Примерами препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и т.д. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, которые титруются индивидуально.
Исследования in vitro выявили потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализированный CYP2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19, - диазепам, циталопрам и имипрамин.
В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг).
Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида.
У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не имел статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако, при комбинированном применении этих двух средств следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.
У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) лития в среднем на 16 %, а значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) - на 18 %. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене следует пристально наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.
Влияние других препаратов на Ранселекс
У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации.
Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP2C9, пациентам, получающим флуконазол, следует назначать половину рекомендуемой дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP2C9, приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60 %, а значение AUC - на 130 %. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты может снизить плазменные концентрации целекоксиба.
Влияния кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.
Дети
Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых.
Особенности по применению
Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических явлений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений является подобным при применении всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако, пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высших дозах.
В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза относительно комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и в дозе 200 мг дважды в сутки, по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
По заключению контролируемого клинического исследования «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительно относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена, целекоксиб был не менее эффективным чем напроксен и ибупрофен.
Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВС, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.
Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВС, такого как Ранселекс, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).
В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, ибупрофен в дозе 800 мг трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составляли 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.
Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВС для контроля боли в первые 10-14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, согласно Датскому национальному реестру, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВС в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВС. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВС, сохраняется.
Следует избегать применения целекоксиба пациентам с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если целекоксиб применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует наблюдать за пациентом на предмет появления признаков сердечной ишемии.
Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВС, в том числе Ранселекс, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время у пациентов, которые применяли целекоксиб с предыдущими симптомами, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВС сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.
Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВС, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВС, включают длительную продолжительность лечения НПВС, одновременный пероральный прием кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения.
В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составляла 0,78 %, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВС:
применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
избегать применения более чем одного НПВС одновременно;
избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС;
постоянно наблюдать за пациентом относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВС;
в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, прекратить применение целекорсиба до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1 % пациентов, которые применяли НПВС, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.
Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, применяющих НПВС, включая целекоксиб.
Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в 1,2 - 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составляла 6 % у пациентов, которые применяли целекоксиб, и 5 % у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно в 0,2 % пациентов, которые применяли целекоксиб, и 0,3 % пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.
Артериальная гипертензия. Применение НПВС, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или усилению уже имеющейся артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует осуществлять мониторинг артериального давления во время начала лечения НПВС и в течение курса терапии.
Сердечная недостаточность и отек. Цель - анализ группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВС продемонстрировал примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Согласно Датскому национальному реестру у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВС повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.
Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение Ранселексу может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения целеккоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5 %, 6,9 мг и 4,7 % соответственно.
Следует из
