Саксенда розчин для ін'єкцій 6мг/мл 3 мл картридж у шприц-ручці №3

Інструкція Саксенда розчин для ін'єкцій 6мг/мл 3 мл картридж у шприц-ручці №3

Склад

діюча речовина: ліраглутид;

1 мл розчину містить 6 мг ліраглутиду – аналога людського глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), виготовленого за технологією рекомбінантної ДНК в Saccharomyces cerevisiae;

одна попередньо заповнена шприц-ручка містить 18 мг ліраглутиду в 3 мл;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат, дигідрат; пропіленгліколь; фенол; кислота хлористоводнева (для корекції рН); натрію гідроксид (для корекції рН); вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий та безбарвний або майже безбарвний ізотонічний розчин; рН=8,15.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що застосовуються при цукровому діабеті, аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1). Код ATХ A10B J02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ліраглутид є ацильованим аналогом ГПП-1 з послідовністю амінокислот на 97 % гомологічною ендогенному людському ГПП-1. Ліраглутид зв’язується з ГПП-1-рецепторами та активує їх.

ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту та споживання їжі, але точний механізм його дії повністю не встановлений. У дослідженнях на тваринах периферійне введення ліраглутиду призвело до його накопичення в специфічних ділянках мозку, що відповідають за регуляцію апетиту, де ліраглутид завдяки специфічній активації рецепторів ГПП-1Р підвищував відчуття насичення і знижував сигнали голоду, що сприяло зниженню маси тіла.

Рецептори ГПП-1 також експресуються у певних ділянках серця, судин, імунній системі та нирках. При моделюванні атеросклерозу у мишей ліраглутид запобігав прогресуванню аортальної атеросклеротичної бляшки та знижував запалення в бляшці. Крім того, ліраглутид позитивно впливав на ліпіди плазми. Ліраглутид не зменшував розмір вже наявних атеросклеротичних бляшок.

Фармакодинамічні ефекти

Ліраглутид знижує масу тіла у людей головним чином за рахунок втрати жирової маси, при цьому завдяки переважній втраті вісцерального жиру порівняно з підшкірним. Ліраглутид регулює апетит, підсилюючи відчуття ситості та наповненості шлунка, знижуючи при цьому відчуття голоду, та призводить до зниження споживання їжі. Ліраглутид не збільшує енерговитрати порівняно з плацебо.

Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну та зменшує надмірно високу секрецію глюкагону залежно від рівня глюкози, що призводить до зниження глюкози натще та після вживання їжі.

У пацієнтів з переддіабетом та цукровим діабетом ефект зниження рівня глюкози більш виражений, порівняно з пацієнтами з нормоглікемією. Клінічні випробування свідчать, що ліраглутид покращує та підтримує функцію бета-клітин відповідно до НОМА-В та співвідношення проінсулін/інсулін.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічна ефективність та безпека ліраглутиду при застосуванні для зниження маси тіла як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю та збільшеною фізичною активністю були вивчені у чотирьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 за участі 5358 пацієнтів.

Дослідження 1 (SCALE Ожиріння та переддіабет – 1839):

Всього 3731 пацієнт із ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м2) або з надмірною масою тіла (ІМТ ≥27 кг/м2), який страждає на дисліпідемію та/або гіпертензію, були стратифіковані за допомогою скринінгу відповідно до статусу переддіабету та початкового рівня ІМТ

(≥30 кг/м2 або <30 кг/м2). Всі пацієнти (3731) були рандомізовані на лікування протягом 56 тижнів, а 2254 пацієнти, які мали переддіабет на момент скринінгу, були рандомізовані на лікування протягом 160 тижнів. Обидва періоди лікування супроводжувались 12-тижневим періодом спостереження за групами препарат/плацебо. Корекція способу життя у вигляді дієти зі зниженою калорійністю та збільшеною фізичною активністю була базовою терапією для всіх пацієнтів.

У 56-тижневому дослідженні 1 оцінювали зниження маси тіла у всіх (3731) рандомізованих пацієнтів (2590 пацієнтів завершили курс лікування).

У 160-тижневому дослідженні 1 оцінювали час до розвитку цукрового діабету 2 типу у 2254 рандомізованих пацієнтів з переддіабетом (1128 пацієнтів завершили курс лікування).

Дослідження 2 (SCALE Діабет – 1922):

Дослідження тривалістю 56 тижнів, у якому оцінювали втрату маси тіла у 846 рандомізованих пацієнтів із ожирінням та надмірною масою тіла (628 пацієнтів завершили курс лікування), які мали недостатньо контрольований цукровий діабет 2 типу (HbA1c в діапазоні 7–10 %). Основним методом лікування на початку дослідження була або дієта, або збільшена фізична активність, або застосування окремих лікарських засобів, таких як метформін, сульфонілсечовина та глітазон, або їх комбінацій.

Дослідження 3 (SCALE Апное під час сну – 3970):

Дослідження тривалістю 32 тижні, в якому оцінювали ступінь тяжкості апное під час сну та зниження маси тіла у 359 рандомізованих пацієнтів (276 пацієнтів завершили курс лікування) з ожирінням та обструктивним апное під час сну середнього або тяжкого ступеня.

Дослідження 4 (SCALE Підтримуюче лікування - 1923):

Дослідження тривалістю 56 тижнів, в якому оцінювали підтримуюче лікування після втрати маси тіла ≥5 %, спричиненої дієтою зі зниженою калорійністю у 422 рандомізованих пацієнтів із ожирінням та надмірною масою тіла (305 пацієнтів завершили курс лікування), які страждали на гіпертензію чи дисліпідемію.

Маса тіла

При застосуванні ліраглутиду було досягнуто кращого зниження маси тіла порівняно з плацебо у пацієнтів із ожирінням та надмірною масою тіла у всіх досліджуваних групах. У всіх популяціях дослідження більша частина пацієнтів досягала втрати маси тіла на ≥5 % та >10 % при застосуванні ліраглутиду порівняно з плацебо. У 160-тижневій частині дослідження 1 переважна втрата маси тіла відбулася в перший рік терапії і підтримувалася протягом всіх 160 тижнів.

18,1 % відповідно при застосуванні плацебо (розрахункове відношення шансів : 3,9 [95 % ДІ 2,4; 6,4], р<0,0001).

Дані щодо втрати маси тіла, терміну лікування та кумулятивного розподілу зміни маси тіла (%) представлені на рисунках 1, 2 і 3.

Втрата маси тіла через 12 тижнів при лікуванні ліраглутидом (3,0 мг)

Особами, які мали ранню відповідь на лікування, були пацієнти, які досягли ≥ 5 % зниження маси тіла після 12 тижнів застосування терапевтичної дози ліраглутиду (4 тижні ескалації дози та 12 тижнів прийому лікувальної дози). У дослідженні 1 тривалістю 56 тижнів 67,5 % пацієнтів досягли ≥ 5 % зниження маси тіла після 12 тижнів. У дослідженні 2, 50,4 % пацієнтів досягли втрати маси тіла ≥ 5 % через 12 тижнів. При продовженні лікування прогнозується, що 86,2 % пацієнтів досягнуть зниження маси тіла ≥ 5 %, а 51 % пацієнтів – ≥ 10 % після застосування ліраглутиду протягом року. Середня втрата маси тіла у пацієнтів, які застосовували ліраглутид протягом року, становила 11,2 % від їх початкової маси тіла (9,7 % для чоловіків і 11,6 % для жінок). Серед пацієнтів, які досягли < 5 % втрати маси тіла після 12 тижнів терапії, частка пацієнтів, які після року застосування ліраглутиду не досягли втрати маси тіла ≥ 10 %, становила 93,4 %.

Контроль глікемії

Лікування ліраглутидом значно покращило показники глікемії у пацієнтів з нормоглікемією, переддіабетом та цукровим діабетом 2 типу. У 56-тижневій частині дослідження 1 цукровий діабет 2 типу розвинувся у меншої кількості пацієнтів, які отримували ліраглутид, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (0,2 % проти 1,1 % відповідно). У більшості пацієнтів з переддіабетом на початку лікування спостерігався зворотний розвиток даного захворювання після застосування ліраглутиду порівняно з плацебо (69,2 % проти 32,7 % відповідно). Порівнюючи з початковим значенням HbA1c 5,6 %, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалося зниження середнього значення HbA1c на 56-му тижні на -0,3 % проти -0,1 % у пацієнтів, які застосовували плацебо (РРЛ: -0,23 [95 % ДІ -0,25; -0,21], р<0,0001). Порівнюючи з початковим рівнем глюкози в плазмі натще (ГПН) 5,3 ммоль/л, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалось зниження ГПН в середньому на -0,4 ммоль/л проти -0,01 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували плацебо на 56-му тижні (РРЛ: -0,38 [95 % ДІ -0,42; -0,35], р<0,0001).

Первинною кінцевою точкою ефективності у 160-тижневій частині дослідження 1 була частка пацієнтів, у яких виник цукровий діабет 2 типу, оцінена як час до розвитку цукрового діабету. На 160-му тижні дослідження у 3 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Саксенда®, і в 11 % пацієнтів, які отримували плацебо, діагностували цукровий діабет 2 типу. Розрахунковий час розвитку цукрового діабету 2 типу у пацієнтів, які отримували ліраглутид 3 мг, був у 2,7 раза довший (95 % ДІ [1,9; 3,9]), а коефіцієнт ризику розвитку цукрового діабету 2 типу становив 0,2 для ліраглутиду порівняно з плацебо. Порівнюючи з початковим значенням HbA1c 5,8 %, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 5,7 % у пацієнтів, які застосовували плацебо, спостерігалося зниження значення HbA1c на 160-му тижні в середньому на 0,4 % та 0,1 % відповідно (РРЛ: -0,21 [95 % ДІ -0,24; -0,18], р<0,0001). Порівнюючи з початковим значенням ГПН 5,5 ммоль/л, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалось зниження ГПН в середньому на 0,4 ммоль/л проти 0,04 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували плацебо на 160-му тижні (РРЛ: -0,4 [95 % ДІ -0,5; -0,4], р<0,0001). У дослідженні 2, порівнюючи з початковим значенням HbA1c 7,9 %, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалося зниження середнього значення HbA1c на 56-му тижні на 1,3 % проти 0,4 % пацієнтів, які застосовували плацебо (РРЛ: -0,9 [95 % ДІ -1,1; -0,8], р<0,0001). Порівнюючи з початковим значенням ГПН 8,8 ммоль/л для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 8,6 ммоль/л для пацієнтів, які застосовували плацебо, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалось зниження ГПН в середньому на 1,9 ммоль/л проти 0,1 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували плацебо на 56-му тижні (РРЛ: -1,8 [95 % ДІ -2,1; -1,4], р<0,0001).

Кардіометаболічні фактори ризику

Лікування ліраглутидом значно покращило показники систолічного артеріального тиску (САТ) та окружності талії порівняно з плацебо. У дослідженні 1, порівнюючи з початковим рівнем САТ 123,00 мм рт. ст. у групі ліраглутиду та 123,3 мм рт. ст. у групі плацебо, на 56-му тижні спостерігалося зниження САТ в середньому на 4,3 мм рт. ст., та на 1,5 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -2,8 [95 % ДІ -3,6; -2,1], р<0,0001). Початкове значення діастолічного артеріального тиску (ДАТ) становило 78,7 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 78,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалося зниження ДАТ на -2,7 мм рт. ст. та 1,8 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -0,9 [95 % ДІ -1,4; -0,4], р<0,05). Початкове значення окружності талії становило 115,0 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 114,5 см у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалося зменшення окружності талії на -8,2 см та на -4,0 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -4,2 [95 % ДІ -4,7; -3,7], р<0,0001). У дослідженні 1 початкове значення САТ становило 124,8 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 125,0 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 160-му тижні спостерігалося зниження САТ в середньому на -3,2 мм рт. ст. та на -0,4 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -2,8 [95 % ДІ -3,8; -1,8], р<0,0001). Початкове значення ДАТ становило 79,4 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 79,8 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 160-му тижні спостерігалось зниження ДАТ в середньому на 2,4 мм рт. ст. та -1,7 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -0,6 [95 % ДІ -1,3; -0,1]). Початкове значення окружності талії становило 116,6 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 116,7 см у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 160-му тижні спостерігалось зменшення окружності талії в середньому на 6,9 см та на 3,4 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -3,5 [95 % ДІ -4,2; -2,8], р<0,0001). У дослідженні 2 початкове значення САТ становило 128,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 129,2 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалось зниження САТ в середньому на 3,0 мм рт. ст. та на 0,4 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -2,6 [95 % ДІ -4,6; -0,6], р<0,0001). Початкове значення ДАТ становило 79 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 79,3 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалось зниження ДАТ в середньому на 1,0 мм рт. ст. та 0,6 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -0,4 [95 % ДІ -1,7; -1,0], р=0,5918). Початкове значення окружності талії становило 118,1 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 117,3 см у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалось зменшення окружності талії в середньому на 6,0 см та на 2,8 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -3,2 [95 % ДІ -4,2; -2,2], р<0,0001).

Індекс апное-гіпное (ІАГ)

При застосуванні ліраглутиду спостерігалось значне зниження тяжкості обструктивного апное під час сну порівняно з плацебо, яке було оцінене за допомогою зменшення порівняно з плацебо (12,2 події/година для ліраглутиду проти 6,1 події/година для плацебо (РРЛ: -6,1 [95 % ДІ -11,0; -1,2], р<0,05).

Рисунок 1. Зміна маси тіла (%) від початкового показника за часом у дослідженні 1 (0–56 тижнів)

Рисунок 2. Кумулятивний розподіл зміни маси тіла (%) після 56 тижнів лікування у дослідженні 1

Рисунок 3. Зміна маси тіла (%) від рандомізації (тиждень 0) за часом у дослідженні 4

До тижня 0 пацієнтів лікували лише за допомогою дієти зі зниженою калорійністю та фізичних вправ. На тижні 0 пацієнти були рандомізовані для застосування або лікарського засобу Саксенда®, або плацебо.

Імуногенність

Враховуючи потенційні імуногенні властивості лікарських засобів, що містять білки або пептиди, можна передбачити, що в пацієнтів можуть утворитися антитіла до ліраглутиду після застосування лікарського засобу Саксенда®. Під час клінічних досліджень у 2,5 % пацієнтів, які отримували ліраглутид, утворювались антитіла до ліраглутиду. Утворення антитіл не призводило до зниження ефективності ліраглутиду.

Вплив на серцево-судинну систему

Основні серйозні несприятливі серцево-судинні явища (МАСЕ), які були визначені зовнішньою незалежною експертною групою: нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, серцево-судинна смерть. В усіх тривалих клінічних дослідженнях лікарського засобу Саксенда® було зареєстровано 6 МАСЕ у пацієнтів, які отримували ліраглутид, та 10 МАСЕ у пацієнтів, які отримували плацебо. Відношення ризиків та ДІ 95 % при порівнянні лікарського засобу Саксенда® та плацебо становило 0,33 [0,12; 0,90].

У клінічних дослідженнях 3-ї фази спостерігалось підвищення частоти серцевих скорочень порівняно з вихідним значенням в середньому на 2,5 удара за хвилину (від 1,6 до 3,6 удара за хвилину в окремих дослідженнях). Максимальне збільшення частоти серцевих скорочень спостерігалося приблизно після 6 тижнів терапії. Тривалий клінічний вплив збільшення частоти серцевих скорочень не встановлений. Це збільшення було зворотним та зникало після припинення терапії ліраглутидом (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні LEADER® брали участь 9340 пацієнтів із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу. Переважна кількість із них страждали на серцево-судинні захворювання. Пацієнтів рандомізовано розподіляли для застосування ліраглутиду у добовій дозі до 1,8 мг (4668) або плацебо (4672) на додаток до стандартного лікування.

Тривалість терапії становила від 3,5 до 5 років. Середній вік пацієнтів становив 64 роки, середній ІМТ – 32,5 кг/м². Середнє значення початкового рівня HbA1c становило 8,7 і покращилося через 3 роки на 1,2 % у пацієнтів, яким був призначений ліраглутид, та на 0,8 % у пацієнтів, яким було призначено плацебо. Первинною кінцевою точкою ефективності був час від рандомізації до першого виникнення будь-яких основних MACE: нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, серцево-судинної смерті. Ліраглутид значно знизив частоту виникнення основних несприятливих серцево-судинних явищ (події первинної кінцевої точки, MACE) порівняно з плацебо (3,41 проти 3,90 на 100 пацієнто-років у групах ліраглутиду та плацебо відповідно), зменшивши ризик на 13 %, відношення ризиків (HR) – 0,87, [0,78; 0,97] [95 % ДІ]) (р = 0,005) (див. Рисунок 4).

Рисунок 4. Графік Каплана-Майєра час до першої події MACE – популяція FAS

Діти

Подвійно сліпе дослідження ефективності і безпеки застосування лікарського засобу Саксенда® порівняно з плацебо для зниження маси тіла у пацієнтів дитячого віку від 12 років з ожирінням показало, що лікарський засіб Саксенда® є більш ефективним, ніж плацебо, для зниженні маси тіла (яке оцінювалось за шкалою стандартного відхилення ІМТ або Z-score) через 56 тижнів лікування (табл. 1).

Серед пацієнтів, які приймали ліраглутид, більший відсоток пацієнтів досяг зниження ІМТ на ≥ 5 % та ≥10 %, ніж серед пацієнтів, які приймали плацебо. В середньому зниження ІМТ та маси тіла також було більшим у групі пацієнтів, які приймали ліраглутид (табл. 1). Після 26 тижнів періоду подальшого спостереження без застосування досліджуваного лікарського засобу спостерігалося відновлення маси тіла у пацієнтів, які приймали ліраглутид, порівняно з тими, хто приймав плацебо (табл. 1).

Таблиця 1

Дослідження 4180: зміни від вихідного рівня маси тіла та ІМТ на 56-му тижні та зміна за шкалою стандартного відхилення ІМТ (BMI SDS) від 56-го тижня до 82-го тижня

Повна вибірка пацієнтів. Для BMI SDS, маси тіла та ІМТ вихідні показники є середніми величинами, зміни від вихідного рівня на 56-му тижні є розрахованими середніми величинами (методом найменших квадратів), а відмінності в лікуванні на 56-му тижні – це розраховані різниці між методами лікування. Для BMI SDS показники на 56-му тижні є середніми величинами, зміни від 56-го тижня до 82-го тижня є розрахованими величинами (методом найменших квадратів), а відмінності в лікуванні на 82-му тижні – це розраховані різниці між методами лікування. Для частки пацієнтів, які втратили ≥ 5 % / ≥ 10 % вихідного ІМТ, також наведено розраховане співвідношення шансів. Пропущені спостереження інтерпольовані з групи пацієнтів, які приймали плацебо, на основі переходу до референційного підходу множинної (x100) підстановки даних.

* p < 0,01, ** p < 0,001. ДІ – довірчий інтервал. СВ – стандартне відхилення.

Відповідно до переносимості лікарського засобу 103 пацієнти (82,4 %) збільшили дозу та продовжували приймати дозу 3,0 мг, 11 пацієнтів (8,8 %) збільшили дозу та продовжували приймати дозу 2,4 мг, 4 пацієнти (3,2 %) збільшили дозу та продовжували приймати дозу 1,8 мг, 4 пацієнти (3,2 %) збільшили дозу та продовжували приймати дозу 1,2 мг і 3 пацієнти (2,4 %) продовжували приймати дозу 0,6 мг.

Через 56 тижнів лікування не було зареєстровано жодного впливу на ріст чи статеве дозрівання пацієнтів.

Дослідження з 16-тижневим подвійно сліпим періодом і 36-тижневим відкритим періодом було проведено для оцінки ефективності та безпеки застосування лікарського засобу Саксенда® педіатричним пацієнтам із синдромом Прадера – Віллі та ожирінням. Дослідження включало 32 пацієнти віком від 12 до 18 років (частина А) та 24 пацієнти віком від 6 до 12 років (частина В). Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 2:1 для прийому лікарського засобу Саксенда® або плацебо. Пацієнти з масою тіла менше 45 кг почали збільшувати дозу на меншу величину (0,3 мг замість 0,6 мг) та збільшували до максимальної дози 2,4 мг.

Розрахована різниця в лікуванні за середніми значеннями ІМТ SDS на 16 тижні (частина A: -0,20 проти -0,13, частина B: -0,50 проти -0,44) і на 52 тижні (частина A: -0,31 проти -0,17, частина B: -0,73 проти - 0,67) була подібною при застосуванні лікарського засобу Саксенда® та плацебо.

Жодних додаткових проблем щодо безпеки під час дослідження не було помічено.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подавати результати досліджень застосування лікарського засобу Саксенда® в одній або декількох підгрупах дитячого населення при лікуванні ожиріння та при лікуванні синдрому Прадера-Віллі (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсорбція ліраглутиду після підшкірного введення відбувається повільно, максимальна концентрація досягається приблизно через 11 годин після введення. У пацієнтів, які страждають на ожиріння (ІМТ 30-40 кг/м2), після введення 3 мг ліраглутиду його середня рівноважна концентрація (AUCt/24) досягала приблизно 31 нмоль/л. Експозиція ліраглутиду збільшувалася пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після підшкірного введення становить приблизно 55 %.

Розподіл

Середній видимий об’єм розподілу після підшкірного введення становить 20–25 л (для людини з масою тіла приблизно 100 кг). Ліраглутид значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>98 %).

Метаболізм

Протягом 24 годин після введення разової дози [3H]-ліраглутиду здоровим добровольцям основним компонентом у плазмі крові був незмінений ліраглутид. У плазмі крові були виявлені в незначній кількості два метаболіти (≤ 9 % і ≤ 5 % від загального рівня радіоактивності у плазмі крові).

Виведення

Ліраглутид ендогенно метаболізується, як і всі великі білки, без участі специфічного органу як основного шляху елімінації. Після введення дози [3H]-ліраглутиду в сечі і калі не було виявлено незміненого ліраглутиду. Тільки невелика частка введеної радіоактивності у вигляді метаболітів ліраглутиду виводилась нирками та через кишечник (6 % і 5 % відповідно). Радіоактивні речовини виводяться нирками або через кишечник в основному протягом перших 6 – 8 діб у вигляді трьох метаболітів.

Після одноразового підшкірного введення ліраглутиду середнє значення кліренсу становить приблизно 0,9-1,4 л/годину, період напіввиведення – приблизно 13 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На підставі даних фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів віком від 18 до 82 років з надмірною масою тіла чи ожирінням був зроблений висновок, що вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліраглутиду. Тому немає необхідності в коригуванні дози відносно віку.

Стать

Дані фармакокінетичного аналізу показали, що у жінок спостерігається на 24 % нижчий кліренс ліраглутиду порівняно з чоловіками. На підставі цих даних можна зробити висновок, що корекція дози відносно статі не потрібна.

Етнічне походження

На підставі даних фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів європеоїдної, монголоїдної, латиноамериканської і негроїдної рас з надмірною масою тіла чи ожирінням був зроблений висновок, що етнічне походження не виявляє будь-якого істотного клінічного впливу на фармакокінетику ліраглутиду.

Маса тіла

Експозиція ліраглутиду зменшується зі збільшенням початкової маси тіла. Як показали дослідження, добова доза ліраглутиду 3,0 мг забезпечує нормальний системний вплив на організм пацієнта з масою тіла 60-234 кг. Експозиція ліраглутиду у пацієнтів з масою тіла більше 234 кг не вивчалась.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику ліраглутиду досліджували у пацієнтів із різним ступенем порушень функції печінки у процесі дослідження із застосуванням одноразової дози (0,75 мг). Було показано, що у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки експозиція ліраглутиду знижувалася на 13-23 % порівняно зі здоровими добровольцями. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (>9 балів за класифікацією Чайлда – П’ю) експозиція була значно нижча (на 44 %).

Порушення функції нирок

Експозиція ліраглутиду була знижена у пацієнтів з порушеннями функції нирок порівняно з особами з нормальною функцією нирок у процесі дослідження із застосуванням одноразової дози (0,75 мг). У пацієнтів з легкими порушеннями (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) експозиція знижувалася на 33 %, з порушеннями помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) – на 14 %, з тяжкими порушеннями (кліренс креатиніну <30 мл/хв) – на 27 %, а на кінцевих стадіях захворювань нирок, що вимагають проведення діалізу, – на 26 %.

Діти

Фармакокінетичні властивості ліраглутиду в дозі 3,0 мг було оцінено в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів дитячого віку ≥ 12 років з ожирінням (134 пацієнти з масою тіла 62–178 кг).

Експозиція ліраглутиду у дітей ≥ 12 років була подібною до експозиції у дорослих з ожирінням.

Фармакокінетичні властивості також оцінювали у ході клініко-фармакологічного дослідження за участю пацієнтів дитячого віку 7–11 років з ожирінням (13 пацієнтів, маса тіла 54–87 кг) .

Було виявлено порівнянну експозицію при введенні 3,0 мг ліраглутиду у дорослих, дітей ≥ 12 років та дітей віком 7-11 років після корекції маси тіла.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, що базуються на дослідженнях з фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз та генотоксичності, не виявили жодного ризику для людини.

У процесі дворічних досліджень канцерогенності у щурів та мишей були виявлені пухлини С-клітин щитоподібної залози, що не призводили до летального результату. Нетоксична доза (NOAEL) у щурів не була встановлена. У мавп, що отримували лікування протягом 20 місяців, таких пухлин не виявлено. Пухлини у гризунів обумовлені негенотоксичним специфічним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни. Значущість цього механізму у людей достатньо низька, але не може бути повністю виключена. Розвитку інших пухлин не було виявлено. У процесі досліджень на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на фертильність, проте при введенні найвищих доз відзначалося незначне підвищення ранньої ембріональної летальності. Введення ліраглутиду в період середини вагітності спричиняло зниження маси тіла самки, уповільнення росту плода з нез’ясованим впливом на розвиток ребер у щурів і скелета у кроликів. При введенні ліраглутиду відзначено уповільнення росту новонароджених щурів, що зберігається в період відлучення від годування молоком у групі прийому високої дози. Невідомо, чи уповільнення росту новонароджених щурів обумовлене зниженням споживання ними молока в результаті прямого впливу ГПП-1, чи зменшенням молока у матері, що обумовлено зниженням калорійності споживаної їжі.

У ювенільних щурів застосування ліраглутиду призводило до затримки статевого дозрівання як самців, так і самок за клінічно значимих концентрацій препарату в плазмі крові. Такі затримки не впливали на фертильність і репродуктивну здатність самок та самців чи на здатність самок виношувати вагітність.

Показання

Лікарський засіб Саксенда® застосовують для зменшення маси тіла як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю та збільшеною фізичною активністю у дорослих пацієнтів з початковим індексом маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м2 (ожиріння) або від 27 до 30 кг/м2 (надмірна маса тіла) за наявності хоча б одного супутнього захворювання, пов’язаного з масою тіла, такого як дисглікемія (переддіабет або цукровий діабет 2 типу), гіпертензія, дисліпідемія або обструктивне апное сну.

Якщо через 12 тижнів після прийому добової дози 3,0 мг пацієнт не втратив щонайменше 5 % від початкової маси тіла, застосування лікарського засобу Саксенда® слід припинити.

Діти ≥ 12 років

Лікарський засіб Саксенда® можна застосовувати як доповнення до здорового харчування та збільшеної фізичної активності для корекції маси тіла у пацієнтів дитячого віку від 12 років із:

Лікування препаратом Саксенда® слід припинити і переглянути, якщо пацієнт не втратив щонайменше 4 % свого ІМТ або ІМТ за оцінкою Z-score через 12 тижнів застосування препарату в дозі 3,0 мг/добу чи в максимальній переносимій дозі.

* Гранично допустимі значення ІМТ, встановлені Міжнародною робочою групою з вивчення ожиріння, для пацієнтів віком 12–18 років із ожирінням у розбивці за статтю (див. табл. 2).

Таблиця 2

Гранично допустимі значення ІМТ, встановлені Міжнародною робочою групою з вивчення ожиріння, для пацієнтів із ожирінням у віці 12–18 років у розбивці за статтю

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Іn vitro ліраглутид продемонстрував дуже низький потенціал впливу на фармакокінетику інших активних субстанцій, обмін яких пов’язаний із цитохромом Р450, а також зв’язування з білками плазми крові.

Ліраглутид спричинює незначну затримку випорожнення шлунка, що може вплинути на всмоктування пероральних препаратів, що застосовуються одночасно. Дослідження щодо взаємодії не показали будь-якого клінічно значущого уповільнення всмоктування, тому корекція дози не потрібна.

Дослідження взаємодії проводили при застосуванні ліраглутиду в дозі 1,8 мг. Вплив на швидкість випорожнення шлунка був еквівалентним до ліраглутиду в дозі 1,8 мг та 3,0 мг (парацетамол AUC0-300 хв). Зареєстрований щонайменше один епізод виникнення гострої діареї у деяких пацієнтів, які отримували лікарський засіб Саксенда®. Діарея може порушувати всмоктування пероральних лікарських засобів, що одночасно приймаються.

Варфарин та інші похідні кумарину

Досліджень лікарської взаємодії не проводили. Не можна виключити клінічно значущу взаємодію з активною субстанцією, що має низьку розчинність або вузький терапевтичний індекс, такою як варфарин. На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які одержують варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується частіше проводити контроль міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Парацетамол

Ліраглутид не змінював загальну експозицію парацетамолу після введення одноразової дози 1000 мг. Максимальна концентрація парацетамолу (Cmax) знижувалася на 31 %, а медіана часу досягнення максимальної концентрації (tmax) збільшувалася до 15 хвилин. При одночасному застосуванні парацетамолу корекція дози не потрібна.

Аторвастатин

Ліраглутид не змінював загальну експозицію аторвастатину до клінічно значущого рівня після одноразового його введення в дозі 40 мг. У зв’язку з цим при одночасному застосуванні з ліраглутидом корекція дози аторвастатину не потрібна. При одночасному введенні з ліраглутидом Cmax аторвастатину знижувалася на 38 %, а медіана tmax збільшувалася з 1 години до 3 годин.

Гризеофульвін

Ліраглутид не змінював загальної експозиції гризеофульвіну після одноразового його введення в дозі 500 мг. Cmax гризеофульвіну зростала на 37 %, тоді як медіана tmax не змінювалася. Коригування дози гризеофульвіну та інших низькорозчинних сполук з високою проникністю не потрібне.

Дигоксин|

Після одноразового введення 1 мг дигоксину у поєднанні з ліраглутидом відмічено зменшення значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для дигоксину на 16 %; Cmax знижувалася на 31 %. Медіана tmax дигоксину збільшувалася з 1 години до 1,5 години. Виходячи з даних результатів, корекція дози дигоксину не потрібна.

Лізиноприл

Після одноразового застосування 20 мг лізиноприлу з ліраглутидом відмічено зменшення AUC для лізиноприлу на 15 %, Cmax знижувалася на 27 %. Медіана tmax лізиноприлу збільшувалася з 6 до 8 годин. Виходячи з даних результатів, корекція дози лізиноприлу не потрібна.

Пероральні контрацептиви

При одночасному застосуванні разової дози пероральних контрацептивів ліраглутид знижував Cmax етинілестрадіолу або левоноргестрелу на 12 % і 13 % відповідно, а tmax збільшувався на 1,5 години. Це не мало клінічно значущого впливу на загальну експозицію етинілестрадіолу або левоноргестрелу, що дає підставу вважати, що одночасний прийом їх з ліраглутидом не вплине на контрацептивний ефект етинілестрадіолу та левоноргестрелу.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводились лише за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Спостереження

З метою покращення спостереження за біологічними лікарськими засобами, назва та номер серії препарату, що вводиться, повинні бути чітко записані. 

Серцева недостатність

Немає клінічного досвіду лікування пацієнтів із застійною серцевою недостатністю IV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA), тому ліраглутид не рекомендовано застосовувати цим пацієнтам.