Сібінкво таблетки вкриті оболонкою 100 мг блістер №28

Інструкція Сібінкво таблетки вкриті оболонкою 100 мг блістер №28

Склад

діюча речовина: abrocitinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аброцитинібу 50 мг або 100 мг, або 200 мг.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; плівкова оболонка Opadry® II Pink (33G150000): гіпромелоза, титану діоксид; лактоза, моногідрат; макрогол, тріацетин, заліза оксид червоний.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 11 мм і шириною 5 мм, з тисненням «ABR 50» з одного боку та «PFE» з іншого боку;

таблетки по 100 мг — круглі рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром приблизно 9 мм, з тисненням «ABR 100» з одного боку та «PFE» з іншого боку;

таблетки по 200 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 18 мм і шириною 8 мм, з тисненням «ABR 200» з одного боку та «PFE» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Інші дерматологічні препарати, засоби проти дерматиту, за винятком кортикостероїдів. Код ATX D11АН08.

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Аброцитиніб — інгібітор янус-кінази 1 типу. Янус-кінази — це внутрішньоклітинні ферменти, які передають сигнали, що виникають при взаємодіях цитокіну або рецептора фактора росту та на клітинній мембрані, для впливу на клітинні процеси кровотворення та роботу клітин імунної системи. Янус-кінази фосфорилюють та активують сигнальні трансдуктори та активатори транскрипції, які модулюють внутрішньоклітинну активність, включаючи експресією генів. Інгібування янус-кінази 1 модулює шляхи проходження сигналу, запобігаючи фосфорилюванню та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції. У біохімічних аналізах аброцитиніб демонструє селективність щодо янус-кінази 1 (JAK1) порівняно з іншими трьома ізоформами JAK: JAK2 (у 28 разів), JAK3 (у > 340 разів) і тирозиикінази 2 (TYK2, у 43 рази). У контексті клітин він переважно інгібує спричинене цитокінами фосфорилювання сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції сигнальними парами, що містять JAK1, і не перешкоджає передачі сигналів парами JAK2/JAK2 або JAK2/TYK2. Значущість селективного ферментативного інгібування щодо специфічних ферментів JAK на терапевтичну ефективність препарату наразі невідома.

Фармакодинамічна дія

Клінічні біомаркери

Лікування аброцитинібом було асоційовано з дозозалежним зниженням сироваткових біомаркерів запалення при атопічному дерматиті (інтерлейкін-31 (IL-31), інтерлейкін-22 (IL-22), кількість еозинофілів, хемокін, регульований активацією та тимусом (TARC)), інгібуванням сигнальних провідних шляхів JAK1 (зниження кількості природних клітин-кілерів та індукованого інтерфероном гамма-білка 10 (IP-10)) або обох (високочутливий С-реактивний білок). Ці зміни були оборотними після припинення терапій. Середня абсолютна кількість лімфоцитів збільшилась на 2-му тижні після початку терапії аброцитинібом і повернулась до вихідного рівня до 9-го місяця терапії. У більшості пацієнтів рівень абсолютної кількості лімфоцитів утримувався в межах діапазону нормальних значень. Лікування аброцитинібом супроводжувалось дозозалежним збільшенням кількості В-лімфоцитів і дозозалежним зниженням кількості природних клітин-кілерів. Клінічна значущість цих змін у кількості В- лімфоцитів та природних клітин-кілерів невідома.

Кардіоелектрофізіологія

Вплив аброцитинібу на скоригований інтервал QTc вивчали в учасників, які застосовували одну супратерапевтичну дозу аброцитинібу 600 мг у контрольованому, за допомогою плацебо та активного препарату порівняння, дослідженні з акцентом на оцінювання інтервалу QT. Спостерігалось залежне від концентрації подовження інтервалу QTc, спричинене аброцитинібом; середнє (90% довірчий інтервал) збільшення інтервалу QTc становило 6,0 (4,52, 7,49) мс, що вказує на відсутність клінічно значущого впливу аброцитинібу на інтервал QTc у досліджуваній дозі.

Клінічна ефективність і безпека

Ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії та в комбінації зфоновою медикаментозною місцевою терапією протягом 12–16 тижнів оцінювали у 1616 пацієнтів у 3 ключових, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 (MONO-1, MONO 2 та COMPARE). Крім того, ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії протягом 52 тижнів (із можливістю застосування препарату екстреної терапії пацієнтам з епізодами загострень) оцінювали у 1233 пацієнтів у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні індукційної терапії фази 3 з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN). Учасниками цих 4 досліджень були пацієнти віком від 12 років з атопічним дерматитом від помірної до тяжкої форми, що визначається як ≥ 3 бали за шкалою Загальної оцінки дослідника (IGA), ≥ 16 балів за Індексом площі ураження та ступеня тяжкості екземи (EASI), ураження ≥ 10% площі поверхні тіла і ≥ 4 бали за Числовою рейтинговою шкалою максимального свербіння (PP-NRS) на вихідному рівні до рандомізації. Пацієнти, у яких раніше не була досягнута належна відповідь на терапію, або для яких місцеве лікування було недоцільним із медичної точки зору, або які отримували системну терапію, допускалися до участі в цих дослідженнях. Усі пацієнти, які завершили вихідні-дослідження, мали право на участь у довгостроковому подовженому дослідженні EXTEND.

Характеристики на вихідному рівні

У плацебо-контрольованих дослідженнях (MONO-1, MONO-2, COMPARE) та відкритому дослідженні індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN) у всіх групах терапії від 41,4% до 51,1% учасників були жінки, від 59,3% до 77,8% належали до європеоїдної раси, від 15,0% до 33,0% — до монголоїдної раси і від 4,1% до 8,3% — до негроїдної раси; середній вік учасників становив від 32,1 до 37,7 року. Усього до цих досліджень було включено 134 пацієнти віком від 65 років. У цих дослідженнях від 32,2% до 40,8% учасників на вихідному рівні мали 4 бали за IGA (тяжкий атопічний дерматит), а від 41,4% до 59,5% пацієнтів раніше отримували системну терапію атопічного дерматиту. Вихідний середній бал за індексом EASI був у діапазоні від 28,5 до 30,9, вихідний бал за шкалою PP-NRS — від 7,0 до 7,3, а вихідний Індекс якості життя при захворюваннях шкіри (DLQI) — від 14,4 до 16,0.

Клінічна відповідь

12-тижневе дослідження монотерапії (MONO-1, MONO-2) і 16-тижневе дослідження комбінованої терапії (COMPARE).

Статистично значущо більша частка пацієнтів досягла обох первинних кінцевих точок: 0 або 1 бал за IGA та/або індексом EASI 75 у разі застосування аброцитинібу у дозах 100 мг або 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо на 12 тижні або на 16 тижні (див. таблицю 1 і таблицю 2). Статистично значущо є те, що більша частка пацієнтів досягла принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS при застосуванні аброцитинібу у дозуванні 100 мг або 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо. Це покращення відмічалося вже на 2-му тижні і зберігалося по 12 тиждень. У дослідженні COMPARE на 2 тижні була продемонстрована перевага аброцитинібу в дозуванні 200 мг над дупілумабом щодо частини пацієнтів, які досягли принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS, зі статистично вищим показником досягнення зменшення свербіння, яке спостерігалося вже на 4-й день після застосування першої дози. Ефективність лікування в різних підгрупах пацієнтів (наприклад, за масою тіла, віком, статтю, расовою приналежністю та наявністю/відсутністю в анамнезі лікування системними імунодепресантами) у дослідженнях MONO-1, MONO-2 та COMPARE узгоджувалась з такими ефектами в загальній досліджуваній популяції.

Таблиця 1.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу як монотерапії на тижні 12

Скорочення: ДІ - довірчий інтервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) - Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA (Investigator Global Assessment) — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical RatingScale) — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнутії відповідь за IGA, вважалися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) або «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальною шкалою) та зниженням бального показника від вихідного рівня на ≥ 2 бали.

б. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на ≥ 75% від вихідного рівня.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на ≥ 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався у якості монотерапії.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Таблиця 2.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу в комбінації з місцевою терапією на 12 тижні і 16 тижні

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; ДУП — дупілумаб; EASI — Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; ПБО — плацебо; PP-NRS — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за IGA, вважалися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) або «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальною шкалою) та зниженням бального показника від вихідного рівня на ≥ 2 бали.

б. Пацієнтами, у яких досягнута, відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на ≥ 75% від вихідного рівня.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на ≥ 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався в комбінації з місцевою терапією.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Результати, пов'язані зі станом здоров’я

Як у дослідженнях монотерапії (MONO-1 і MONO-2), так і в дослідженні комбінованої терапії (COMPARE) через 12 тижнів терапії застосування аброцитинібу статистично значущо покращувало результати, про які повідомлялось пацієнтами, у тому числі щодо зменшення свербіння, покращення сну (за візуально-аналоговою шкалою бальної оцінки атопічного дерматиту в частині для оцінки сну (SCORAD Sleep VAS)), зменшення симптомів атопічного дерматиту (за Пацієнторієнтованою мірою екземи (POEM)), покращення якості життя (за DLQI) та зниження симптомів тривожності і депресії (за Госпітальною шкалою оцінки тривожності і депресії (HADS)), які не були скориговані на множинність, у порівнянні з плацебо (див. таблицю 3).

Таблиця 3.

Результати, про які повідомлялось пацієнтами після застосування аброцитинібу у якості монотерапії та в комбінації з місцевою терапією (на тижні 12)

ДІ — довірчий інтервал; DLQI (Dermatology Life Quality Index) — Індекс якості життя при захворюваннях шкіри; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) — Госпітальна шкала оцінки тривожності й депресії; N — кількість рандомізованих пацієнтів; ПБО — плацебо; POEM (Patient- Oriented Eczema Measure) — Пацієнтоорієнтована міра екземи; SCORAD (SCORing for AD) — Бальна оцінка атопічного дерматиту в частині для оцінки сну; ВАШ — візуально-аналогова шкала оцінки болю.

* Статистично значущий результат без поправки на множинність.

Відкрите дослідження індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN)

В цілому 1233 пацієнти застосовували аброцитииіб у дозі 200 мг 1 раз на добу в рамках відкритого дослідження протягом 12-тнжиевої вступної фази. Серед цих пацієнтів 798 учасників (64,7%) задовольняли критеріям відповіді на терапію (визначеним як досягнення відповіді за IGA (0 або 1 бал) та за індексом EASI-75) і були рандомізовані до групи плацебо (267 пацієнтів), аброцитинібу 100 мг один раз на добу (265 пацієнтів) або аброцитинібу 200 мг один раз на добу (266 пацієнтів).

Безперервна терапія (безперервно в дозі 200 мг) та індукційно-підтримувальна терапія (200 мг протягом 12 тижнів із подальшим застосуванням у дозі 100 мг) дозволяли запобігти загостренням з ймовірністю 81,1% та 57,4% відповідно, порівняно з 19,1% у пацієнтів (рандомізованих до групи плацебо), які були виведені з дослідження після 12-тижневого періоду індукційної терапії. 351 пацієнтам, у тому числі 16,2% у групі дозування 200 мг, 39,2% у групі дозування 100 мг та 76,4% пацієнтів у групі плацебо, знадобилося застосування препарату екстреної терапії — аброцитинібу 200 мг у комбінації з місцевою терапією.

Довгострокова ефективність

Придатним для участі пацієнтам, які пройшли повний курс терапії у реєстраційному вихідному дослідженні (наприклад, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), пропонували перейти до довгострокового подовженого дослідження EXTEND. У дослідженні EXTEND пацієнти застосовували аброцитииіб у комбінації з фоновою місцевою медикаментозною терапією або без неї. Пацієнти, які раніше були рандомізовані для прийому аброцитинібу в дозуванні 100 мг або 200 мг один раз на добу в вихідних дослідженнях, продовжували застосовувати ту саму дозу в дослідженні EXTEND. У дослідженні EXTEND, пацієнти, які отримували подвійну сліпу терапію до завершення вихідного дослідження, отримували одинарну сліпу терапію (інформація щодо групи, до якої був рандомізований учасник, розкривалась дослідникам, але не пацієнтам). Серед пацієнтів, у яких була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які перейшли в дослідження EXTEND, у більшості пацієнтів відповідь зберігалася і на 48 тижні сумарного періоду терапії для обох доз аброцитинібу (60% і 70% для відповіді за IGA (0 або 1 бал), 79% 187% для індексу EASI-75 і 62% і 83% для PP-NRS4 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Серед пацієнтів, у яких не була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які приєдналися до дослідження EXTEND, у частини пацієнтів вдалося досягти пізньої відповіді до 24 тижня (від вихідного рівня) на фоні продовження терапії аброцптинібом (у 25% і 29% для відповіді за IGA (0 або 1 бал) та в 50% і 59% для відповіді за EASI-75 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Ймовірність отримання користі від терапії на 24 тижні була вищою у пацієнтів, у яких була досягнута часткова відповідь на 12 тижні, порівняно з пацієнтами, у яких не було відповіді на 12 тижні. Пацієнти, які отримували дупілумаб у дослідженні COMPARE і в подальшому приєдналися до дослідження EXTEND, були рандомізовані для отримання аброцитинібу в дозуваннях 100 мг або 200 мг один раз на добу після включення в дослідження EXTEND. Серед пацієнтів, які не мали відповіді на терапію дупілумабом, значна частка пацієнтів досягли відповіді через 12 тижнів після переходу на аброцитиніб (34% і 47% для відповіді за IGA (0 або 1 бал) і 68% та 80% для відповіді за EASI 75 при дозуванні 100 мг один раз на добу або 200 мг один раз на добу відповідно).

Популяція пацієнтів дитячого віку

Ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії оцінювали у 2 рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 (MONO 1, MONO 2), у яких взяли участь 124 пацієнти віком від 12 до молодше 18 років. Ефективність і безпеку також оцінювали у відкритому рандомізованому дослідженні з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN), у яке було включено 246 пацієнтів віком від 12 до молодше 18 років. У цих дослідженнях результати в підгрупі підлітків узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяції. Ефективність і безпека застосування аброцитинібу в комбінації з фоновою місцевою медикаментозною терапією оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази З TEEN. У дослідження було включено 287 пацієнтів віком від 12 до менше 18 років з атопічним дерматитом від помірного до тяжкого ступеня з ≥ 3 балами за IGA, ≥ 16 балами за індексом EASI, ураженням ≥ 10% площі поверхні тіла і за PP-NRS ≥ 4 балами під час візиту оцінювання вихідного рівня до рандомізації. Допускалися до участі пацієнти, у яких раніше не була досягнута належна відповідь на терапію або які отримували системну терапію.

Характеристики на вихідному рівні

У дослідженні TEEN у всіх групах терапії 49,1% учасників були жіночої статі, 56,1% належали до європеоїдної раси, 33,0% — до монголоїдної та 6,0% — до негроїдної раси. Медіанний вік учасників становив 15 років, а частка пацієнтів із тяжким атопічним дерматитом (4 бали за IGA) становила 38,6%.

Таблиця 4.

Результати оцінювання ефективності в підлітків у дослідженні TEEN

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) — Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA (Investigator Global Assessment) — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за IGA, вваж-алися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) або «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальиою шкалою), та зниженням бального показника від вихідного рівня на ≥ 2 бали.

б. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на ≥ 75% від вихідного рівня.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на ≥ 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався в комбінації з місцевою медикаментозною терапією.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аброцитиніб добре абсорбується, у разі перорального прийому всмоктується більш ніж 91% дози, а абсолютна пероральна біодоступність становить приблизно 60%. Абсорбція аброцитинібу після перорального прийому відбувається швидко, а максимальна концентрація в плазмі крові досягається в межах 1 години. Рівноважна концентрація аброцитинібу в плазмі досягається в межах 48 годин після одноразового застосування. Значення Сmах та AUC аброцитинібу збільшувалися пропорційно дозі після прийому доз до 200 мг. Одночасне застосування аброцитинібу з їжею з високим вмістом жирів не мало клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (значення AUC та Сmах збільшувалися приблизно на 26% та 29% відповідно, а значення Тmах подовжувалось на 2 години). У клінічних дослідженнях аброцитиніб застосовували незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу аброцитинібу становить близько 100 л. З білками плазми крові зв’язується приблизно 64%, 37% і 29% циркулюючого аброцитинібу та його активних метаболітів МІ і М2 відповідно. Аброцитиніб і його активні метаболіти рівномірно розподіляються між еритроцитами і плазмою.

Біотрансформація

Метаболізм аброцитинібу in vitro опосередкований кількома ізоферментами системи цитохрому (CYP): CYP2C19 (~ 53%), CYP2C9 (~ 30%), CYP3A4 (~ 11%) і CYP2B6 (~ 6%). У дослідженні на людях із застосуванням аброцитинібу, міченого радіоактивною міткою, найпоширенішим циркулюючим видом був аброцитиніб; також були виявлені в основному 3 полярні моногідроксильовані метаболіти, ідентифіковані як МІ (3-гідроксипропіл), М2 (2-гідроксипропіл) та М4 (піролідинон піримідин). У рівноважному стані М2 та М4 є основними метаболітами, а МІ — другорядним. Із 3 метаболітів, що циркулюють у кровотоку, МІ та М2 мають профілі інгібування JAK, подібні до аброцитинібу, тоді як М4 був фармакологічно неактивним метаболітом. Фармакологічна активність аброцитинібу пояснюється експозицією незв’язаної вихідної молекули (~ 60%), а також метаболітів МІ (~ 10%) та М2 (~ 30%) у системному кровообігу. Сума експозицій незв’язаного аброцитинібу, МІ та М2, кожна з яких виражена в молярних одиницях і з поправкою на відносну активність, називається активним компонентом аброцитинібу.

У дослідженнях взаємодії аброцитинібу з субстратами BCRP і ОАТЗ (наприклад, розувастатин), МАТЕ1/2К (наприклад, метформін), CYP3A4 (наприклад, мідазолам) і CYP2B6 (наприклад, ефавіренц) клінічно значущих ефектів не спостерігалося.

Виведення

Період напіввиведення аброцитинібу становить близько 5 годин. Аброцитиніб виводиться головним чином шляхом метаболічного кліренсу, при цьому менше 1% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Метаболіти аброцитинібу -МІ, М2 та М4 — виводяться переважно з сечею і є субстратами транспортера органічних аніонів 3.

Особливі групи пацієнтів.

Маса тіла, стать, генотип, раса і вік

Маса тіла, стать, генотип за ізоферментами CYP2C19/2C9, расова приналежність і вік не мали клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підлітки (віком від 12 до 18 років)

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не спостерігається клінічно значущої різниці в середніх рівнях експозиції аброцитинібу в рівноважному стані в пацієнтів підліткового віку порівняно з дорослими при нормальній для їхнього віку масі тіла.

Пацієнти дитячого віку (до 12 років)

Дослідження з вивчення взаємодії лікарських засобів проводилися лише з залученням дорослих пацієнтів. Фармакокінетика аброцитинібу у дітей віком до 12 років не оцінювалася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

У дослідженні з залученням пацієнтів із нирковою недостатністю, у пацієнтів з тяжкою (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв) та помірною (рШКФ 30 - <60 мл/хв) нирковою недостатністю було відзначено збільшення значень AUCinf активного компонента аброцитинібу приблизно на 191% та 110% відповідно, у порівняні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю фармакокінетика аброцитинібу не оцінювалась, однак, виходячи з результатів, що спостерігалися в інших підгрупах, у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв) очікується, збільшення експозиції активного компонента аброцитинібу до 70%. Збільшення експозиції до 70% не є клінічно значущим, оскільки ефективність і безпека застосування аброцитинібу пацієнтам з атопічним дерматитом з легкою нирковою недостатністю (n = 756) була порівнянною з такою в загальній популяції, за даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3. рШКФ в окремих пацієнтів оцінювали за рекомендованою формулою модифікації дієти в разі захворювання нирок (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Застосування аброцитинібу не вивчалося у пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок, які отримують замісну ниркову терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях фази 3 застосування аброцитинібу пацієнтам з атопічним дерматитом із вихідними значеннями кліренсу креатиніну менше 40 мл/хв не вивчалось.

Вплив на функцію печінки

У пацієнтів з легкою (класу А за класифікацією Чайлда-П'ю) та помірною (класу В за класифікацією Чайлда-П'ю) печінковою недостатністю значення AUCinf активного компонента знижуються приблизно на 4% та збільшуються на 15% відповідно, порівняно із цими значеннями у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Ці зміни не є клінічно значущими, тому у пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях цей показник аброцитинібу не оцінювався у пацієнтів із тяжкою (класу С за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання») або у пацієнтів з позитивним результатом тесту на активний гепатит В або гепатит С під час скринінгу (див. розділ «Особливості застосування»).

Показання

Сібінкво показаний для лікування атопічного дерматиту від помірного до тяжкого ступеня тяжкості у дорослих, які є кандидатами для системної терапії.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Активні тяжкі системні інфекції, включаючи туберкульоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність і годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінетику аброцитинібу.

Аброцитиніб метаболізується переважно ізоферментами CYP2C19 і CYP2C9 та, меншою мірою, ізоферментами CYP3 А4 і CYP2B6, а його активні метаболіти виводяться нирками і є субстратами транспортера органічних аніонів 3 (ОАТЗ). Таким чином, на експозицію аброцитинібу та/або його активних метаболітів можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або індукують ці ізоферменти та транспортні білки. Рекомендації з коригування дози, в разі необхідності, наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Одночасне застосування з інгібіторами CYP2C19/CYP2C9.

У разі одночасного застосування аброцитинібу у дозі 100 мг, з флувоксаміном (потужним інгібітором CYP2C19 та помірним інгібітором CYP3A) або з флуконазолом (потужним інгібітором CYP2C19, помірним інгібітором CYP2C9 і CYP3A), ступінь експозиції активного компонента аброцитинібу (див. розділ «Фармакокінетика») збільшувався на 91% та 155% відповідно, порівняно із застосуванням аброцитинібу окремо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з індукторами CYP2C19/CYP2C9.

Застосування аброцитинібу в дозі 200 мг після багатократного застосування рифампіцину, який є потужним індуктором ізоферментів системи цитохрому CYP, призводило до зниження експозиції активного компонента аброцитинібу приблизно на 56% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з інгібіторами транспортера органічних аніонів 3.

У разі одночасного застосування аброцитинібу в дозі 200 мг з пробенецидом, який є інгібітором транспортера органічних аніонів 3, експозиція активного компонента аброцитинібу збільшувалася приблизно на 66%. Це явище не є клінічно значущим і корекція дози не потрібна.

Одночасне застосування з засобами, що підвищують pH шлунку.

Коли аброцитиніб 200 мг застосовувався одночасно з фамотидином 40 мг, антагоністом Н2- рецепторів, експозиція активної частини аброцитинібу зменшувалася приблизно на 35%. Вплив підвищення рівня pH шлунку, спричиненого застосуванням антацидів, або інгібіторів протонної помпи (омепразол), на фармакокінетику аброцитинібу не вивчався та може бути подібним до ефекту фамотидину. Вищу добову дозу 200 мг слід розглянути для пацієнтів, які одночасно приймають продукти, що підвищують pH шлунка, оскільки вони можуть знизити ефективність аброцитинібу.

Потенційна здатність аброцитинібу впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У дослідженнях взаємодії з пероральними контрацептивами (такими як етинілестрадіол/левоноргестрел) клінічно значущих ефектів аброцитинібу не спостерігалося.

У дослідженнях in vitro аброцитиніб є інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp). У разі одночасного застосування дабігатрану етексилату (субстрату P-gp) з однією дозою аброцитинібу 200 мг значення AUCinf і Сmах дабігатрану збільшувалися приблизно на 53% і 40% відповідно, порівняно із застосуванням дабігатрану етексилату окремо. Слід з обережністю застосовувати аброцитиніб одночасно з дабігатраном. Вплив аброцитинібу на фармакокінетику інших субстратів P-gp не вивчався. Застосовувати такі комбінації слід з обережністю, оскільки рівні субстратів P-gp з вузьким терапевтичним вікном, наприклад дигоксину, можуть підвищуватися.

У дослідженнях in vitro аброцитиніб є інгібітором ферменту CYP2C19. Одночасне застосування аброцитинібу у дозі 200 мг один раз на добу з разовою дозою омепразолу 10 мг підвищувало значення AUCinf і Сmах омепразолу приблизно на 189% і 134% відповідно, що свідчить про те, що аброцитиніб є помірним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід з обережністю застосовувати аброцитиніб одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним діапазоном, які головним чином метаболізуються ферментом CYP2C19 (наприклад, S-мефенітоїн і клопідогрель). Може знадобитися коригування дози для інших лікарських засобів, які головним чином метаболізуються ферментом CYP2C19, відповідно до інструкції для медичного застосування (наприклад, циталопрам, клобазам, есциталопрам і селуметиніб).

Одночасне застосування аброцитинібу в дозі 200 мг один раз на добу з разовою дозою кофеїну в дозі 100 мг підвищувало значення AUCinf кофеїну на 40% без впливу на Сmах, що свідчить про те, що аброцитиніб є помірним інгібітором ферменту CYP1A2. Загальне коригування дози не рекомендується.

Особливості щодо застосування

У перелiчених нижче груп пацієнтів аброцитинiб слід застосовувати лише за вiдсутностi належних альтернативних методiв лiкування:

- пацiєти вiком вiд 65 рокiв;
- пацiєнти з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезi або iншими факторами ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, курiння на даний час чи курiння протягом тривалого часу в анамнезi);

- пацiєнти з факторами ризику розвитку злоякiсних новоутворень наnриклад, наявнiсть злоякiсного новоутворення на даний час чи в анамнезi).

lнфекцій/ тяжкі інфекції.

Повідомлялося про випадки виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів, які застосовували аброцитиніб. Найбільш частими тяжкими інфекціями в клінічних дослідженнях були простий герпес, оперізуючий лишай і пневмонія (див. розділ «Побічні реакції»).

Оскiльки в людей лiтнього вiку та в популяцiї хворих на цукровий дiабет загалом спостерiгається вища частота випадкiв виникнення iнфекцiй, слiд з обережнiстю застосовувати цей препарат пiд час лiкування людей лiтнього вiку та пацiєнтiв iз цукровим дiабетом. У пацiєнтiв вiком вiд 65 рокiв аброцитинiб слiд застосовувати лише за вiдсутностi належних альтернативних методiв лiкування (див. роздiл «Спосiб застосування та дозю»).

Не слід починати застосування препарату пацієнтам з активною тяжкою системною інфекцією (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком терапії аброцитинібом, слід р