Синфлорикс суспензія для ін'єкцій 1 доза шприц 0,5 мл з голкою №1

Інструкція Синфлорикс суспензія для ін'єкцій 1 доза шприц 0,5 мл з голкою №1

Склад

діючі речовини: одна доза (0,5 мл) містить: по 1 мкг пневмококового полісахариду серотипів 11,2, 51,2, 6B1,2, 7F1,2, 9V1,2, 141,2, 23F1,2 та по 3 мкг пневмококового полісахариду серотипів 41,2, 18C1,3 та 19F1,4;

1 адсорбований на фосфаті алюмінію – 0,5 мг Al3+

2 кон’югований з протеїном D (отриманим з нетипованого штаму Haemophilus influenzae) ~ 13 мкг

3 кон’югований з протеїном правцевого анатоксину ~ 8 мкг

4 кон’югований з протеїном дифтерійного анатоксину ~ 5 мкг

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Суспензія для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: мутна рідина після струшування. Безбарвний супернатант і білий осад після осадження.

Фармакотерапевтична група

Бактеріальні вакцини. Вакцина для профілактики пневмококової інфекції. Пневмококовий очищений полісахаридний антиген та Haemophilus influenzae, кон’югована. Код АТХ J07AL52.

Фармакологічні властивості

Імунологічні і біологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епідеміологічні дані

10 пневмококових серотипів, включених у цю вакцину, являють собою основні хвороботворні серотипи в Європі, що охоплюють приблизно 56-90 % інвазивних пневмококових інфекцій (ІПІ) у дітей у віці <5 років. У цій віковій групі серотипи 1, 5 і 7F є причиною 3,3 – 24,1% ІПІ залежно від країни і досліджуваного періоду.

Пневмонія різної етіології є основною причиною дитячої захворюваності та смертності в усьому світі. У проспективних дослідженнях було встановлено, що Streptococcus pneumoniae у 30-50 % випадків була ймовірною причиною виникнення пневмонії.

Гострий середній отит (ГСО) є частим дитячим захворюванням різної етіології. Бактерії можуть бути причиною 60-70 % клінічних епізодів ГСО. Streptococcus pneumoniae і нетипований штам Haemophilus influenzae (NTHi) є найбільш частими причинами виникнення бактеріального ГСО в усьому світі.

Ефективність під час клінічних досліджень

У великомасштабному подвійному сліпому кластерному рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні фази III/IV, проведеному у Фінляндії (FinIP), діти були рандомізовані на 4 групи відповідно до двох схем [2‑дозової (схема 2+1, 3 та 5 місяців) або 3-дозової (схема 3+1, 3, 4, 5 місяців) первинної вакцинації з введенням ревакцинуючої дози в 11 місяців] для отримання або вакцини СИНФЛОРИКС (2/3 кластерів), або контрольних вакцин проти гепатиту (1/3 кластерів). У когортах турової вакцинації діти віком від 7 до 11 місяців на момент введення першої дози вакцини отримували СИНФЛОРИКС або контрольну вакцину проти гепатиту B відповідно до 2-дозової схеми первинної вакцинації з подальшим введенням бустерної дози, а діти віком від 12 до 18 місяців при першій вакцинації отримували 2 дози вакцини СИНФЛОРИКС або контрольну вакцину проти гепатиту A. Середня тривалість періоду подальшого спостереження після введення першої дози становила від 24 до 28 місяців для інвазивної пневмококової інфекції та діагностованої госпітальної пневмонії. Під час гніздового дослідження період подальшого спостереження за дітьми становив до 21 місяця для оцінки впливу на назофарингеальне носійство та діагностований лікарем гострий середній отит, про який повідомляли батьки.

У великомасштабному подвійному сліпому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні фази III (Клінічне дослідження середнього отиту та пневмонії — COMPAS), проведеному в Аргентині, Панамі та Колумбії, здорові немовлята віком від 6 до 16 тижнів отримували або вакцину СИНФЛОРИКС, або контрольну вакцину проти гепатиту B у 2, 4 та 6 місяців з подальшим застосуванням вакцини СИНФЛОРИКС або контрольної вакцини проти гепатиту A у віці від 15 до 18 місяців.

Інвазивні пневмококові інфекції (включно з сепсисом, менінгітом, пневмонією з бактеріємією та бактеріємією)

Ефективність/дієвість у когорті немовлят віком до 7 місяців на момент зарахування

Була продемонстрована ефективність або дієвість вакцини (ЕВ) в запобіганні інвазивній пневмококовій інфекції (ІПІ), підтвердженій культуральним методом та спричиненої вакцинними пневмококовими серотипами, при введенні вакцини СИНФЛОРИКС дітям за схемою 2+1 або 3+1 в дослідженні FinIP або схемою 3+1 в дослідженні COMPAS (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Кількість випадків ІПІ, спричиненої вакцинними серотипами, та ефективність (FinIP) або дієвість (COMPAS) вакцини у немовлят віком до 7 місяців на момент включення в дослідження, які отримали не менше однієї дози вакцини (загальна вакцинована когорта немовлят)

ІПІ: Інвазивні пневмококові інфекції

ЕВ: Ефективність вакцини у клінічному дослідженні вакцини (FinIP) або ефективність вакцини у клінічному дослідженні (COMPAS)

N: кількість суб’єктів у групі; ДІ: Довірчий інтервал.

(1) Під час дослідження FinIP інші серотипи, що спричиняють ІПІ, включали 7F (1 випадок у кластерах СИНФЛОРИКС 2+1), 18C, 19F і 23F (1 випадок на кожен серотип) у контрольних кластерах). Під час дослідження COMPAS серотипи 5 (2 випадки), 18C (4 випадки) і 23F (1 випадок) були також виявлені в контрольній групі додатково до серотипів 6B і 14.

(2) 2 групи контрольних кластерів немовлят були об’єднані

(3) p-значення < 0,0001

(4) p-значення = 0,0009

(5) в когорті згідно з протоколом (ATP) ефективність вакцини становила 100% (95% ДІ: 74,3; 100; 0 випадків у порівнянні з 16)

У дослідженні FinIP загальна ефективність вакцини проти ІПІ, підтвердженої культуральним методом, становила 100 % (95 % ДІ: 85,6; 100; 0 випадків у порівнянні з 14) для схеми вакцинації 3+1, 85,8 % (95 % ДІ: 49,1; 97,8; 2 випадки у порівнянні з 14) для схеми вакцинації 2+1 та 93,0 % (95 % ДІ: 74,9; 98,9; 2 випадки у порівнянні з 14) незалежно від схеми первинної вакцинації. У дослідженні COMPAS загальна ефективність вакцини становила 66,7 % (95 % ДІ: 21,8; 85,9; 7 випадків у порівнянні з 21).

Ефективність вакцини після турової вакцинації

Серед 15 447 дітей у турових вакцинованих когортах не було виявлено підтверджених культуральним методом випадків ІПІ у групах застосування вакцини СИНФЛОРИКС, водночас у контрольних групах спостерігалося 5 випадків ІПІ, спричиненої вакцинними серотипами (серотипи 4, 6B, 7F, 14 та 19F).

Пневмонія

Ефективність вакцини проти пневмонії оцінювали у клінічному дослідженні COMPAS. Середня тривалість спостереження після проведення вакцинації з періоду 2 тижнів після введення дози 3 у когорті згідно з протоколом (АТР) становила 23 місяці (діапазон від 0 до 34 місяців) для проміжного аналізу та 30 місяців (діапазон від 0 до 44 місяців) для завершального аналізу дослідження. Після закінчення спостереження у когорті згідно з протоколом (АТР) для проміжного аналізу та завершального аналізу дослідження середній вік дітей становив 29 місяців (діапазон від 4 до 41 місяця) та 36 місяців (діапазон від 4 до 50 місяців), відповідно. Частка осіб, які отримали бустерну дозу в когорті ATP, становила 92,3 % в обох аналізах.

Ефективність вакцини СИНФЛОРИКС у профілактиці першого епізоду ймовірної бактеріальної негоспітальної пневмонії (НП) з періоду 2 тижнів після введення 3-ї дози була продемонстрована в проміжному аналізі (згідно з виникненням подій; первинною метою) у когорті ATP (р ≤ 0,002).

Ймовірна бактеріальна НП (Б–НП) визначалася як рентгенологічно підтверджений випадок пневмонії, за якого під час рентгенологічного дослідження спостерігається або альвеолярний інфільтрат/плевральний випіт або неальвеолярні інфільтрати за умови виявлення рівня С-реактивного білка (СРБ) ≥ 40 мг/л.

Ефективність вакцини щодо Б–НП, продемонстрована в проміжному аналізі, представлено нижче (таблиця 2).

Таблиця 2

Кількість та відсоткове співвідношення осіб з першими епізодами Б–НП, які спостерігаються з періоду 2 тижнів після введення 3-ї дози вакцини СИНФЛОРИКС або контрольної вакцини, та ефективність вакцини (когорта ATP)

N – кількість осіб у групі.

n/% – кількість/відсоткове співвідношення осіб, у яких реєструвався перший епізод Б–НП в будь-який час з початку 2 тижнів після введення 3-ї дози.

ДІ – довірчий інтервал.

У проміжному аналізі (когорта ATP) ефективність вакцини проти першого епізоду НП з альвеолярним інфільтратом або плевральним випотом (визначення ВООЗ негоспітальної пневмонії) становила 25,7 % (95 % ДІ: 8,4; 39,6) та щодо першого епізоду клінічно підозрюваної НП, що потребує спрямування на рентгенологічне підтвердження — 6,7 % (95% ДІ: 0,7; 12,3).

У завершальному аналізі (когорта АТР) ефективність вакцини (перші епізоди) проти Б–НП становила 18,2 % (95 % ДІ: 4,1; 30,3), проти НП за визначенням ВООЗ — 22,4 % (95 % ДІ: 5,7; 36,1) та проти клінічно підозрюваної НП, що потребує спрямування на рентгенологічне підтвердження — 7,3 % (9 5% ДІ: 1,6; 12,6). Ефективність вакцини становила 100 % (95% ДІ: 41,9; 100) проти бактеріємічної пневмококової пневмонії або емпієми, спричиненої вакцинними серотипами. Захисна ефективність проти Б–НП до введення бустерної дози та в момент її введення або після неї становила 13,6 % (95% ДІ: -11,3; 33,0) та 21,7 % (95% ДІ: 3,4; 36,5), відповідно. Захисна ефективність вакцини проти НП за визначенням ВООЗ до введення бустерної дози та в момент її введення або після неї становила 15,1 % (95 % ДІ: -15,5; 37,6) та 26,3 % (95 % ДІ: 4,4; 43,2) відповідно.

Зниження частоти Б–НП та НП за визначенням ВООЗ було найбільшим у дітей віком < 36 місяців (ефективність вакцини 20,6 % (95 % ДІ: 6,5; 32,6) та 24,2 % (95 % ДІ: 7,4; 38,0), відповідно. Результати ефективності вакцини у дітей віком > 36 місяців свідчать про послаблення захисту. Тривалість збереження захисту від Б–НП та НП за визначенням ВООЗ у дітей віком від 36 місяців зараз не встановлена.

Результати дослідження COMPAS, проведеного в Латинській Америці, необхідно інтерпретувати з обережністю через можливі відмінності в епідеміології пневмонії в різних географічних регіонах.

У дослідженні FinIP ефективність вакцини у зменшенні кількості випадків пневмонії, діагностованої в лікарні (визначеної за кодами МКХ 10 для пневмонії), становила 26,7 % (95 % ДІ: 4,9; 43,5) у немовлят, які отримали вакцину за схемою 3+1, та 29,3 % (95 % ДІ: 7,5; 46,3) у немовлят, які отримали вакцину за схемою 2+1. Під час турової вакцинації ефективність вакцини становила 33,2 % (95 % ДІ: 3,0; 53,4) у когорті немовлят віком від 7 до 11 місяців та 22,4 % (95 % ДІ: -8,7; 44,8) у когорті немовлят віком від 12 до 18 місяців.

Гострий середній отит (ГСО)

Було проведено два дослідження ефективності, COMPAS та POET (дослідження ефективності профілактики середнього отиту пневмококової етіології), у яких вивчалися пневмококові кон’юговані вакцини, що містять протеїн D нетипованої гемофільної палички: СИНФЛОРИКС та досліджувана 11-валентна кон’югована вакцина (яка додатково містить серотип 3) відповідно.

У дослідженні COMPAS 7 214 осіб [загальна вакцинована когорта (ЗВК)] були включені в аналіз ефективності профілактики ГСО, 5 989 з яких були включені в когорту АТР (таблиця 3).

Таблиця 3

Ефективність вакцини проти ГСО(1) у дослідженні COMPAS

ДІ – довірчий інтервал.

(1) Перший епізод.

(2) Максимальний період подальшого спостереження становив 40 місяців з початку 2 тижнів після введення третьої дози курсу первинної вакцинації.

(3) Не є статистично значущим на основі заздалегідь визначених критеріїв (одностороння величина p = 0,032). Однак у ЗВК ефективність вакцини проти першого клінічного епізоду ГСО становила 19 % (95 % ДІ: 4,4; 31,4).

(4) Не є статистично значущим.

В іншому великому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (POET), що проводилося у Чеській Республіці та Словаччині, 4907 немовлят (когорта ATP) отримували або 11-валентну досліджувану вакцину (11Pn-PD), що містила 10 серотипів вакцини СИНФЛОРИКС разом із серотипом 3, для якого не була продемонстрована ефективність), або контрольну вакцину (вакцину проти гепатиту A) відповідно до схеми вакцинації у 3, 4, 5 і 12–15 місяців.

Ефективність вакцини 11 Pn-PD щодо запобігання виникненню першого епізоду ГСО, спричиненого вакцинним серотипом, становила 52,6 % (95 % ДІ: 35,0; 65,5). Була продемонстрована серотип-специфічна ефективність проти першого епізоду ГСО для серотипів 6B (86,5 %; 95 % ДІ: 54,9; 96,0), 14 (94,8 %; 95 % ДІ: 61,0; 99,3), 19F (43,3 %, 95 % ДІ: 6,3; 65,4) та 23F (70,8 %, 95 % ДІ: 20,8; 89,2). Для інших вакцинних серотипів кількість випадків ГСО була занадто обмеженою для можливості зробити будь-який висновок про ефективність. Ефективність проти будь-якого епізоду ГСО, спричиненого будь-яким пневмококовим серотипом, становила 51,5 % (95 % ДІ: 36,8; 62,9). Ефективність вакцини проти першого епізоду ГСО, спричиненого NTHi, становила 31,1 % (95 % ДІ: -3,7; 54,2, не є значущим). Ефективність вакцини проти будь-якого епізоду ГСО, спричиненого NTHi, становила 35,3 % (95 % ДІ: 1,8; 57,4). Передбачувана ефективність вакцини проти будь-яких клінічних епізодів середнього отиту незалежно від етіології становила 33,6 % (95 % ДІ: 20,8; 44,3).

На основі концепції «імунологічного моста» очікується, що, з урахуванням даних функціональної вакцинальної відповіді (OPA) на 11-валентну вакцину, використану в дослідженні POET, СИНФЛОРИКС забезпечує аналогічну захисну ефективність проти ГСО пневмококової етіології.

Збільшення частоти випадків ГСО, спричиненого іншими бактеріальними патогенами або невакцинними/не пов’язаними з вакцинними серотипами, ні в дослідженні COMPAS (на основі кількох отриманих повідомлень), ні в дослідженні POET не спостерігалося.

Ефективність проти діагностованого лікарем ГСО, про який повідомляли батьки, вивчалася в гніздовому дослідженні в межах дослідження FinIP. Дієвість вакцини становила 6,1% (95% ДІ: -2,7; 14,1) для схеми вакцинації 3+1 та 7,4% (95% ДІ -2,8; 16,6) для схеми вакцинації 2+1 для діагностованого лікарем ГСО у вакцинованої когорти немовлят.

Вплив на назофарингеальне носійство (НФН)

Вплив вакцини СИНФЛОРИКС на назофарингеальне носійство вивчався у 2 подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях з використанням неактивного контролю: у гніздовому дослідженні FinIP у Фінляндії (5 023 особи) та COMPAS (1700 осіб).

В обох дослідженнях, COMPAS та фінському гніздовому дослідженні, вакцина СИНФЛОРИКС зменшувала носійство вакцинних серотипів пневмококу при явному збільшенні невакцинних серотипів (за винятком пов’язаних з вакцинами) після введення бустерної дози. Результати не були статистично значущими для всіх аналізів, проведених у межах дослідження COMPAS. Однак загалом спостерігалася тенденція до зниження загального пневмококового носійства.

В обох дослідженнях спостерігалося значне зниження носійства окремих серотипів 6В та 19F. У фінському гніздовому дослідженні також спостерігалося значне зниження носійства окремих серотипів 14 та 23F, а в разі первинної вакцинації з трьох доз — зниження носійства перехресного реактивного серотипу 19A.

У клінічному дослідженні було проведено оцінку НФН у ВІЛ-позитивних дітей (N = 83) та ВІЛ-негативних дітей, народжених ВІЛ-позитивними матерями (N = 101), та порівняння з ВІЛ-негативними дітьми, народженими ВІЛ-негативними матерями (N = 100). Вплив ВІЛ або наявність ВІЛ-інфекції не змінювали впливу вакцини СИНФЛОРИКС на носійство пневмококів до віку 24–27 місяців, тобто протягом періоду до 15 місяців після бустерної вакцинації.

Ефективність за даними післяреєстраційного спостереження

У Бразилії вакцина СИНФЛОРИКС була введена в національну програму імунізації (НПІ) з використанням схеми 3+1 у дітей грудного віку (віком 2, 4, 6 місяців та бустерної дози у 12 місяців) з туровою вакцинацією у дітей віком до 2 років. На підставі майже 3-річного періоду спостереження після введення вакцини СИНФЛОРИКС у програму імунізації в дослідженні за типом підібраних пар випадок–контроль було відзначено значуще зменшення випадків ІПІ, підтверджених культуральним методом або ПЛР та обумовлених будь-яким вакцинним серотипом, та ІПІ, обумовленої окремими серотипами 6B, 14 та 19A.

Таблиця 4

Резюме ефективності вакцини СИНФЛОРИКС щодо ІПІ у Бразилії

(1) ІПІ підтверджена культуральним методом або ПЛР.

(2) Скоригована ефективність являє собою відсоткове зниження ІПІ у групі пацієнтів, вакцинованих СИНФЛОРИКС порівняно з групою невакцинованиих пацієнтів, з урахуванням факторів, що впливають.

(3) До аналізу взято випадки ІПІ, підтверджені культуральним методом або ПЛР, обумовлені вакцинними серотипами 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F та 23F.

(4) Окремі серотипи, для яких була досягнута статистична значущість в аналізі ефективності з контролем факторів, що впливають (коригування на множинність не проводилося).

У Фінляндії вакцина СИНФЛОРИКС була введена в НПІ з використанням схеми 2+1 у дітей грудного віку (у віці 3, 5 місяців та бустерної дози у 12 місяців) без турової вакцинації. Порівняння даних до та після впровадження в НПІ свідчить про значне зменшення частоти виникнення будь-якої підтвердженої культуральним методом ІПІ, ІПІ, спричиненої будь-яким вакцинним серотипом, та ІПІ, спричиненої серотипом 19А.

Таблиця 5

Частота виникнення ІПІ та відносне зменшення частоти виникнення ІПІ у Фінляндії

(1) Відносне зниження частоти вказує на те, наскільки знизилася частота ІПЗ у дітей віком ≤5 років у когорті вакцинації СИНФЛОРИКС (за якими спостерігали протягом 3 років після введення НПІ) порівняно з невакцинованими історичними когортами відповідного віку та сезону (за кожною когортою спостерігали протягом 3 років до початку введення СИНФЛОРИКС в НПІ).

(2) До аналізу взято випадки ІПІ, підтверджені культуральним методом, спричинені вакцинними серотипами 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

У Квебеку, Канада, після 4,5 року застосування 7-валентної вакцини (PCV) вакцину СИНФЛОРИКС було включено в програму імунізації немовлят (2 дози первинної вакцинації у немовлят віком до 6 місяців та бустерна доза у віці 12 місяців). На підставі 1,5 року спостереження після введення вакцини СИНФЛОРИКС у програму імунізації з охопленням вакцинації 90 % дітей цієї вікової групи, яким показана імунізація, спостерігалося зниження частоти виникнення ІПІ, спричиненої вакцинними серотипами (переважно внаслідок зміни частоти захворювань, спричинених серотипом 7F), водночас не спостерігалося збільшення частоти ІПІ, спричиненої невакцинними серотипами. Загалом частота виникнення ІПІ становила 35/100 000 людино-років у когортах вакцинації СИНФЛОРИКС та 64/100 000 людино-років у когортах вакцинації 7-валентною вакциною (PCV), що являє собою статистично значущу різницю (p = 0,03). Зробити висновки про наявність прямого причинно-наслідкового зв’язку на підставі спостережних досліджень подібного типу не є можливим.

Дані з імуногенності

Не менша імунологічна ефективність у порівнянні з 7-валентною вакциною (PCV)

Відповідно до рекомендацій ВООЗ до реєстрації вакцини СИНФЛОРИКС оцінка її потенційної ефективності у профілактиці ІПІ проводилася на основі порівняння імунної реакції на сім серотипів, що входять до складу вакцини СИНФЛОРИКС та іншої пневмококової кон’югованої вакцини, для якої раніше була оцінена захисна ефективність (тобто 7-валентна вакцина (PCV)). Також оцінювалася імунна реакція на три додаткові серотипи вакцини СИНФЛОРИКС .

У прямому порівняльному дослідженні з 7-валентною вакциною (PCV) була продемонстрована не менша ефективність імунної відповіді на вакцину СИНФЛОРИКС, встановлена методом ELISA, для всіх серотипів, окрім 6B та 23F (верхня межа довірчого інтервалу 96,5% ДІ за різниці між групами > 10 %). Для серотипів 6В та 23F відповідно у 65,9 % та 81,4 % дітей, вакцинованих у віці 2, 3 та 4 місяці, досягався пороговий рівень антитіл (тобто 0,20 мкг/мл) через один місяць після введення третьої дози вакцини СИНФЛОРИКС у порівнянні з 79,0 % та 94,1 % дітей відповідно після введення трьох доз 7-валентної вакцини (PCV). Клінічна значущість цих відмінностей невідома, оскільки ефективність вакцини СИНФЛОРИКС проти ІПІ, спричинених серотипом 6В, була продемонстрована у подвійному сліпому клінічному дослідженні з використанням кластерної рандомізації (див. таблицю 1).

Відсоткова частка вакцинованих осіб, у яких досягався поріг для трьох додаткових серотипів вакцини СИНФЛОРИКС (1, 5 та 7F) становила 97,3 %, 99,0 % та 99,5 %, відповідно, та щонайменше, не поступалася сукупній імунній реакції, індукованій 7-валентною вакциною (PCV), проти 7 загальних серотипів (95,8 %).

Таблиця 6

Порівняльний аналіз між 7-валентною вакциною (PCV) та вакциною СИНФЛОРИКС у відсотковому співвідношенні осіб із концентрацією антитіл ³ 0,20 мкг/мл через один місяць після 3-дозового курсу первинної вакцинації

Середні геометричні концентрації (GMC) антитіл після первинної вакцинації, індуковані вакциною СИНФЛОРИКС проти семи загальних серотипів, були нижчі, ніж концентрації, індуковані 7-валентною вакциною (PCV). GMC перед ревакцинацією (через 8–12 місяців після введення останньої дози курсу первинної вакцинації) були загалом подібними для обох вакцин. Після введення ревакцинуючої дози GMC, індуковані вакциною СИНФЛОРИКС , були нижче для більшості серотипів, що входять до складу 7-валентної вакцини (PCV).

У цьому ж дослідженні було показано, що СИНФЛОРИКС індукує вироблення функціональних антитіл до всіх серотипів вакцини. Для кожного із загальних семи серотипів у 87,7%–100% осіб, імунізованих вакциною СИНФЛОРИКС, та у 92,1 % – 100 % осіб, імунізованих 7-валентною вакциною (PCV), через місяць після введення третьої дози досягався титр ОРА (Серотип-специфічна пневмококова опсоно фагоцитарна активність) ³ 8. Різниця між обома вакцинами з огляду на відсоткове співвідношення суб’єктів з титрами ОРА ³ 8 становила <5 % для всіх загальних серотипів, включно з 6В та 23F. Середні геометричні титри (GMT) антитіл ОРА, індуковані вакциною СИНФЛОРИКС після первинної вакцинації та ревакцинації, були нижчі титрів, індукованих 7-валентною вакциною (PCV), для семи загальних серотипів, за винятком серотипу 19F.

Для серотипів 1, 5 та 7F кількість осіб, імунізованих вакциною СИНФЛОРИКС, з титром ОРА³ 8 становила, відповідно, 65,7 %, 90,9 % та 99,6 % після первинного курсу вакцинації та 91,0%, 96,3 % й 100% після ревакцинації. Відповідь ОРА на серотипи 1 та 5 була менш вираженою, ніж відповідь на кожний інший серотип. Значення цих результатів для захисної ефективності невідоме. Імунна відповідь на серотип 7F знаходилася в тому ж діапазоні, що й для семи серотипів, загальних для обох вакцин.

Було також продемонстровано, що вакцина СИНФЛОРИКС індукує імунну відповідь на перехресно-реактивний серотип 19A у 48,8 % (95 % ДІ: 42,9; 54,7) вакцинованих, що досягає OPA титру ³ 8 через один місяць після ревакцинації.

Введення четвертої дози (ревакцинації) на другому році життя спричиняло анамнестичну імунну відповідь, виміряну методом ELISA та аналізом OPA, до вакцинних серотипів та перехресно-реактивному серотипу 19А, що демонструє індукцію імунної пам’яті після первинного курсу вакцинації з трьох доз.

Додаткові дані з імуногенності

Немовлята віком від 6 тижнів до 6 місяців:

Схема первинної вакцинації з 3-х доз

У клінічних дослідженнях була оцінена імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС після 3-дозового курсу первинної вакцинації (6941 особа), проведеного згідно з різними схемами (зокрема дітям віком 6–10–14 тижнів, 2–3–4, 3–4–5 або 2–4–6 місяців), та після введення четвертої (ревакцинуючої) дози (5645 осіб) не раніше ніж через 6 місяців після введення останньої дози курсу первинної вакцинації та у віці від 9 місяців і старше. Загалом для різних схем вакцинації спостерігалися порівнянні імунні відповіді на вакцинацію, хоча дещо більша імунна реакція відзначалася для схеми вакцинації у 2–4–6 місяців.

Схема первинної вакцинації з 2-х доз

У клінічних дослідженнях була оцінена імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС після 2-дозового курсу первинної вакцинації (470 осіб), проведеного згідно з різними схемами (зокрема дітям віком 6–14 тижнів, 2–4 або 3–5 місяців), та після введення третьої (ревакцинуючої) дози (470 осіб) не раніше, ніж через 6 місяців після введення останньої дози курсу первинної вакцинації, та у віці від 9 місяців і старше.

У клінічному дослідженні була оцінена імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС при застосуванні 2-дозової або 3-дозової схеми первинної вакцинації в учасників дослідження в чотирьох країнах Європи. Попри те, що значущої різниці у відсотковому співвідношенні осіб із концентрацією антитіл ³ 0,20 мкг/мл (ELISA) між двома групами не спостерігалося, відсоток був нижче для серотипів 6В та 23F у порівнянні з іншими вакцинними серотипами. Відсоткова частка осіб із титрами OPA ³ 8 у групі 2-дозової схеми вакцинації в порівнянні з групою 3-дозової схеми вакцинації була нижче для серотипів 6В, 18С та 23F (74,4 %, 82,8 %, 86,3 % та 88,9 %, 96,2 % та 97,7 % для 2-дозової та 3-дозової схеми вакцинації відповідно). Загалом стійкість імунної відповіді на ревакцинацію у віці 11 місяців була нижче у дітей, які пройшли курс первинної вакцинації з двох доз. Під час застосування обох схем для кожного вакцинного серотипу спостерігалася бустерна реакція, яка свідчить про імунологічний праймінг (див. таблицю 7 та таблицю 8). Після ревакцинації в групі 2-дозової схеми вакцинації менша кількість дітей з титрами OPA³ 8 спостерігалася для серотипів 5 (87,2 % у порівнянні з 97,5 % для 3-дозової схеми вакцинації) та 6В (81,1 % у порівнянні з 90,3 %), всі інші результати можна було порівняти.

Таблиця 7

Відсоткове співвідношення при застосуванні 2-дозової схеми первинної вакцинації у осіб із концентрацією антитіл ³ 0,20 мкг/мл через один місяць після курсу первинної вакцинації та через один місяць після ревакцинації

Таблиця 8

Відсоткове співвідношення при застосуванні 3-дозової схеми первинної вакцинації у осіб із концентрацією антитіл ³ 0,20 мкг/мл через один місяць після курсу первинної вакцинації та через один місяць після ревакцинації

Щодо перехресно-реактивного серотипу 19A подібні GMC антитіл, визначені методом ELISA, спостерігалися після первинної вакцинації та після ревакцинації при використанні 2-дозової схеми [0,14 мкг/мл (95 % ДІ: 0,12; 0,17) та 0,73 мкг/мл (95 % ДІ: 0,58; 0,92)] та 3-дозової схеми [0,19 мкг/мл (95 % ДІ: 0,16; 0,24) та 0,87 мкг/мл (95 % ДІ: 0,69; 1,11)]. Відсоткова частка пацієнтів з титрами OPA ³ 8 та GMT, що спостерігалися після первинної вакцинації та ревакцинації, були нижче при застосуванні 2-дозової схеми, ніж при застосуванні 3-дозової схеми. При застосуванні обох схем спостерігалася відповідь на ревакцинацію, яка свідчить про імунологічну відповідь на первинну вакцинацію.

Клінічні наслідки меншої імунної відповіді після курсу первинної вакцинації та ревакцинації в групі 2-дозової схеми первинної вакцинації невідомі.

У клінічному дослідженні, проведеному в Південній Африці, була оцінена імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС після 3-дозової (у віці 6–10–14 тижнів) або 2-дозової (у віці 6–14 тижнів) первинної вакцинації та подальшої ревакцинації у віці 9–10 місяців. Після первинної вакцинації відсоткова частка осіб, у яких було досягнуто порогове значення концентрації антитіл та з титрами OPA ³ 8 до вакцинних серотипів, була однаковою після 2-дозової та 3-дозової вакцинації, за винятком меншої відсоткової частки осіб з титром OPA до серотипу 14. GMC та OPA GMT антитіл були нижче після 2-дозової первинної вакцинації для більшості вакцинних серотипів.

Для перехресно-реактивного серотипу 19A в однакової відсоткової частки учасників дослідження було досягнуто порогове значення концентрації антитіл та титри OPA ³ 8, також після первинної вакцинації в обох групах були відзначені однакові GMC антитіл та OPA GMT.

Загалом перед ревакцинацією стійкість імунної відповіді була менш вираженою в групі 2-дозової первинної вакцинації в порівнянні з групою 3-дозової первинної вакцинації для більшості вакцинних серотипів та була схожою для серотипу 19А.

Ревакцинація у віці 9–10 місяців

У дослідженні, проведеному в Південній Африці, доза ревакцинації, введена у віці 9–10 місяців, спричиняла виражене збільшення GMC антитіл та OPA GMT до кожного вакцинного серотипу та серотипу 19А в групах 2-дозової та 3-дозової первинної вакцинації, що вказує на імунологічну відповідь на первинну вакцинацію.

Ревакцинація в 9–12 місяців у порівнянні з ревакцинацією в 15–18 місяців

У клінічному дослідженні, проведеному в Індії, оцінка дози ревакцинації, введеної у віці 9–12 або 15–18 місяців, відповідно, 66 та 71 дитині після первинної вакцинації у 6, 10 та 14 тижнів, не вказувала на наявність відмінностей між групами щодо GMC антитіл. У групі, ревакцинованій у віці 15–18 місяців, спостерігалися вищі OPA GMT до більшості вакцинних серотипів та серотипу 19А. Однак клінічна значущість цих даних невідома.

Імунна пам’ять

Під час подальшого спостереження за особами, які брали участь у Європейському дослідженні, яке оцінювало 2-дозову та 3-дозову схеми вакцинації, було продемонстровано збереження антитіл у дітей віком 36–46 місяців, що отримали 2-дозовий курс первинної вакцинації з наступною ревакцинацією, водночас не менше 83,7% дітей залишалися серопозитивними до вакцинних серотипів та перехресно-реактивного серотипу 19A. У групі, що отримала 3-дозовий курс первинної вакцинації з наступною ревакцинацією, не менше 96,5% дітей залишалися серопозитивними до вакцинних серотипів та 86,4% — до серотипу 19А. Після введення одноразової дози СИНФЛОРИКС на четвертому році життя як провокаційної дози кратне збільшення GMC антитіл, визначене методом ELISA, та OPA GMT до та після вакцинації було однаковим у первинно вакцинованих за 2-дозовою та 3-дозовою схемою. Ці результати свідчать про імунологічну пам’ять у первинно вакцинованих осіб до всіх вакцинних серотипів та перехресно-реактивного серотипу 19A.

Раніше не вакциновані немовлята та діти віком ≥ 7 місяців:

Імунна відповідь, індукована вакциною СИНФЛОРИКС, у раніше не вакцинованих дітей старшого віку оцінювалася в трьох клінічних дослідженнях.

У першому клінічному дослідженні були оцінені імунні відповіді на вакцинні серотипи та перехресно-реактивний серотип 19A у дітей віком 7–11 місяців, 12–23 місяці та 2–5 років:

Діти віком 7–11 місяців отримали 2 дози первинної вакцинації з подальшою дозою ревакцинації на другому році життя. Імунна відповідь після дози ревакцинації вакцини СИНФЛОРИКС у цій віковій групі була загалом схожа з відповіддю, що спостерігається після дози ревакцинації у дітей, яким вводилися 3 дози вакцини у віці до 6 місяців.

У дітей віком 12–23 місяці імунна відповідь, індукована двома дозами вакцини СИНФЛОРИКС, була порівнянна з такою, що спостерігається після введення трьох доз дітям віком до 6 місяців, за винятком вакцинних серотипів 18С та 19F, а також серотипу 19А, для яких імунна відповідь була вище у дітей віком 12–23 місяців.

У дітей віком 2–5 років, які отримали одну дозу вакцини, GMC антитіл, визначене методом ELISA, за 6 вакцинними серотипами, а також серотипу 19А були схожими з тими, які досягалися після 3-дозової схеми первинної вакцинації у дітей віком до 6 місяців, але були нижче дл