Такні Лонг капсули пролонгованої дії 0,5 мг блістер №50

Інструкція Такні Лонг капсули пролонгованої дії 0,5 мг блістер №50

Склад

діюча речовина: такролімус (у вигляді такролімусу моногідрату);

1 капсула пролонгованої дії тверда містить такролімусу 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг (у вигляді такролімусу моногідрату);

допоміжні речовини:

вміст капсули: етилцелюлоза, гіпромелоза (тип 2910), лактози моногідрат (450М), лактози моногідрат (100М), магнію стеарат;

оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)*, понсо 4R (E 124)*, желатин.

* Входить тільки до складу капсули дозуванням по 5 мг.

Лікарська форма

Капсули пролонгованої дії тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 0,5 мг: тверді желатинові капсули розміром 5, наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус: світло-помаранчевий з радіальним написом «0.5mg» чорного кольору; кришечка: світло-жовта з радіальним написом «TR» чорного кольору;

капсули по 1 мг: тверді желатинові капсули розміром 4, наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус: світло-помаранчевий з радіальним написом «1mg» чорного кольору; кришечка: біла з радіальним написом «TR» чорного кольору;

капсули по 3 мг: тверді желатинові капсули розміром 1, наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус: світло-помаранчевий з радіальним написом «3mg» чорного кольору; кришечка: світло-помаранчева з радіальним написом «TR» чорного кольору;

капсули по 5 мг: тверді желатинові капсули розміром 0, наповнені порошком від білого до майже білого кольору; корпус: світло-помаранчевий з радіальним написом «5mg» чорного кольору; кришечка: сірувато-червона з радіальним написом «TR» чорного кольору.

Фармакотерапевтична група

Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу зумовлені зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного пригнічення шляхів передачі Т-клітинних сигналів, тим самим запобігаючи транскрипції дискретного ряду генів цитокінів.

Такролімус – високоактивний імуносупресант, що доведено в експериментах in vitro та in vivo.

Зокрема такролімус пригнічує утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує активацію Т-клітин і залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також утворення лімфокінів (таких як інтерлейкін-2, -3 та γ-інтерферон) та експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус може абсорбуватися у шлунково-кишковому тракті. Зазвичай, такролімус швидко абсорбується. Лікарський засіб Такні Лонг – лікарська форма такролімусу пролонгованої дії, має подовжений профіль абсорбції при пероральному застосуванні, середній час досягнення максимальної концентрації у крові (Сmах) становить приблизно 2 години (tmax).

Абсорбція такролімусу варіабельна, середня біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні (капсули з негайним вивільненням) становить 20-25% (індивідуальний діапазон у дорослих пацієнтів становить 6-43%). Біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні у формі капсул пролонгованої дії знижувалася при прийомі після їди. При застосуванні капсул пролонгованої дії з їжею спостерігалося зниження як швидкості, так і ступеня абсорбції такролімусу.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу, тому лікування препаратом Такні Лонг можна починати перорально.

Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі капсул пролонгованої дії відзначається висока кореляція між AUC та мінімальним рівнем такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальної концентрації такролімусу в цільній крові дає можливість виявити системну експозицію препарату.

Розподіл

Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами, при цьому співвідношення розподілу цільна кров/плазмова концентрація становить приблизно 20:1. У плазмі крові такролімус значною мірою зв’язується (>98,8%) з білками плазми, переважно зі сироватковим альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі цільної крові становить у середньому 47,6 л.

Метаболізм

Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином за допомогою цитохрому Р450 3A4. Такролімус також значною мірою метаболізується у стінці кишечнику. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти мають слабку імуносупресивну активність або не мають її взагалі. У системному кровотоці наявний тільки один із неактивних метаболітів у невеликій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Екскреція

Такролімус – це речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, визначене за концентрацією препарату в цільній крові, становило 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів із трансплантатом печінки, нирок та серця значення цього параметра становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно.

Кліренс підвищується під впливом таких факторів, як низький гематокрит і гіпопротеїнемія (що призводять до збільшення незв’язаної фракції такролімусу) або застосування кортикостероїдів, під впливом яких підвищується інтенсивність метаболізму.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців середній період напіввиведення у цільній крові становив приблизно 43 години.

Після внутрішньовенного і перорального застосування 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% виводилися зі сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено у сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус майже повністю метаболізується до виведення з організму й основним шляхом елімінації є жовч.

Показання

Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Також є дані про шлунково-кишковий метаболізм, який відбувається за допомогою CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасне застосування лікарських засобів, у тому числі рослинного походження, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і, таким чином, знизити або підвищити його рівень у крові. Так само й відміна зазначених лікарських засобів, у тому числі рослинного походження, може впливати на швидкість метаболізму такролімусу і, відповідно, на його рівень у крові.

Фармакокінетичні дослідження продемонстрували, що підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 переважно є результатом збільшення пероральної біодоступності такролімусу, зумовленої пригніченням шлунково-кишкового метаболізму. Вплив на печінковий кліренс є менш вираженим.

При одночасному застосуванні з речовинами, що можуть змінювати метаболізм CYP3A4, настійно рекомендується ретельно відстежувати рівень такролімусу в крові під наглядом трансплантолога, а також здійснювати моніторинг функції трансплантата, подовження інтервалу QT (за допомогою ЕКГ), функцію нирок та інші побічні реакції (у тому числі реакції нейротоксичності), і при необхідності призупиняти прийом чи коригувати дозу такролімусу для підтримання відповідної експозиції такролімусу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Також необхідно забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнтів при застосуванні такролімусу одночасно з кількома лікарськими засобами, які впливають на CYP3A4, через можливе посилення або нейтралізацію впливу на експозицію такролімусу.

У таблиці описані лікарські засоби, які впливають на такролімус. Наведені приклади медикаментозної взаємодії не є вичерпними або всеохоплюючими, тому при застосуванні такролімусу в комбінації з будь-яким лікарським засобом слід ознайомитися з інформацією про шляхи метаболізму, можливі взаємодії, потенційні ризики й застереження щодо одночасного застосування, викладені в інструкції для медичного застосування такого лікарського засобу.

Лікарські засоби, які впливають на такролімус

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, сиролімусом, еверолімусом) може збільшити ризик тромботичної мікроангіопатії (включаючи гемолітико-уремічний синдром та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру).

Оскільки лікування такролімусом може бути пов’язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного прийому калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно з обережністю застосовувати такролімус одночасно з іншими лікарськими засобами, які збільшують рівень калію в сироватці крові, зокрема із триметопримом і котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє подібно до калійзберігаючого діуретика амілориду. Рекомендується ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються за допомогою CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів. Період напіввиведення циклоспорину подовжується при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можливий синергічний/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване застосування циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше застосовували циклоспорин (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Встановлено, що такролімус підвищує рівень фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшувати кліренс гормональних контрацептивів, що призводить до збільшення експозиції гормонів, слід проявляти особливу обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

Дотепер недостатньо інформації про взаємодію між такролімусом і статинами. Клінічні дані свідчать, що фармакокінетика статинів не змінюється значною мірою при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно може зменшувати кліренс і збільшувати період напіввиведення пентобарбіталу та антипірину.

Мікофенолова кислота. Слід дотримуватись обережності при зміні комбінованої терапії з циклоспорину, який перешкоджає ентерогепатичній рециркуляції мікофенолової кислоти, на такролімус, який не має такого ефекту, оскільки це може призвести до зміни експозиції мікофенолової кислоти. Лікарські засоби, які перешкоджають ентерогепатичному циклу мікофенолової кислоти, можуть знижувати рівень у плазмі крові та ефективність мікофенолової кислоти. При переході з циклоспорину на такролімус або навпаки може бути доцільним терапевтичний моніторинг мікофенолової кислоти.

Імуносупресанти можуть впливати на реакцію на вакцинацію, тому вакцинація при лікуванні такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Зафіксовано помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване заміщення лікарських форм такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Це спричиняло серйозні побічні реакції, у тому числі відторгнення трансплантата, або інші побічні реакції, які можуть бути результатом недостатньої чи надмірної експозиції такролімусу в організмі. Для лікування пацієнтів слід застосовувати одну лікарську форму такролімусу з відповідним режимом добового дозування; зміни лікарської форми чи режиму повинні здійснюватися виключно під ретельним наглядом фахівця з трансплантології (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Такні Лонг не рекомендується для застосування дітям віком до 18 років через обмежені дані з безпеки та/або ефективності.

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо застосування такролімусу пролонгованої дії при лікуванні відторгнення алотрансплантата, рефрактерного до терапії іншими імуносупресантами.

Дотепер немає клінічних даних щодо застосування такролімусу пролонгованої дії для профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця у дорослих пацієнтів.

У початковий посттрансплантаційний період слід проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глюкози у крові натще, рівень електролітів (особливо калію), показники функції печінки та нирок, гематологічні показники, коагулограма, рівень білка у плазмі крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

Лікарські засоби, які можуть вступати у взаємодію з препаратом

Через вірогідність медикаментозної взаємодії, яка може призвести до виникнення тяжких побічних реакцій, у тому числі відторгнення чи токсичності, інгібітори або індуктори CYP3A4 можна застосовувати одночасно з такролімусом винятково після консультації з трансплантологом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4. При одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 можливе підвищення рівня такролімусу в крові, що може призвести до появи тяжких побічних реакцій, у тому числі нефротоксичності, нейротоксичності й подовження інтервалу QT. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин або джозаміцин) із такролімусом. Якщо такого застосування неможливо уникнути, необхідно здійснювати частий моніторинг рівня такролімусу в крові, починаючи з першого дня супутнього прийому під наглядом трансплантолога для коригування дози такролімусу, за потреби, з метою підтримки однакового ступеня дії препарату. Також слід забезпечити ретельний моніторинг функції нирок, показників ЕКГ, у тому числі інтервалу QT, і клінічного стану пацієнта. При корекції дози слід враховувати індивідуальну ситуацію кожного пацієнта. Може виникнути потреба в негайному зменшенні дози на початку лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Аналогічним чином відміна інгібітора CYP3A4 може впливати на швидкість біотрансформації такролімусу й спричиняти субтерапевтичний рівень такролімусу в крові, тому повинна проводитися під пильним наглядом і контролем трансплантолога.

Індуктори CYP3A4. При одночасному застосуванні з індукторами CYP3A4 рівень такролімусу в крові може зменшуватися, що може підвищувати ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати застосування у комбінації з такролімусом потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін). Якщо цього неможливо уникнути, необхідно здійснювати частий моніторинг рівня такролімусу в крові під наглядом трансплантолога, починаючи з перших днів супутнього застосування для коригування його дози, за потреби, з метою підтримки однакового ступеня дії препарату. Також слід ретельно контролювати функцію трансплантата (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Аналогічним чином відміна індуктора CYP3A4 може впливати на швидкість біотрансформації такролімусу й спричиняти супратерапевтичний рівень такролімусу в крові, тому повинна проводитися під пильним наглядом і контролем трансплантолога.

Р-глікопротеїн. Слід з обережністю застосовувати такролімус із лікарськими засобами, які пригнічують Р-глікопротеїн, через ймовірність підвищення рівня такролімусу. Необхідно забезпечити ретельний контроль концентрації такролімусу в цільній крові й клінічного стану пацієнта. Може виникнути потреба у корекції дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні лікарські засоби. При застосуванні такролімусу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій ( Hypericum perforatum), або інших рослинних препаратів через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження концентрації такролімусу в крові та зниження терапевтичного ефекту такролімусу або до підвищення концентрації такролімусу в крові та ризику токсичної дії такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші взаємодії. Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше застосовували циклоспорин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»).

Також необхідно уникати прийому великої кількості калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Деякі комбінації такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичний чи нейротоксичний вплив, можуть підвищувати ризик такого впливу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Нефротоксичність

Такролімус може спричиняти порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації. Якщо не вжити відповідних заходів, гостра ниркова недостатність може переходити у хронічну форму. Слід забезпечити ретельний нагляд за станом пацієнтів із порушеннями функції нирок, оскільки може виникати потреба у зниженні дози такролімусу. Ризик нефротоксичності може підвищуватися при застосуванні такролімусу одночасно з лікарськими засобами, які асоціюються з нефротоксичністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати супутнього застосування такролімусу з препаратами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо такого застосування неможливо уникнути, необхідно забезпечити ретельний контроль мінімального рівня такролімусу в крові й функції нирок і розглянути можливість зменшення дози у разі виникнення нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до тяжкого стану або стану, який загрожує життю; слід негайно призначити адекватне лікування при появі підозрілих симптомів або ознак. Оскільки рівень такролімусу в крові може істотно змінюватися під час епізодів діареї, рекомендується додатковий моніторинг концентрації такролімусу під час епізодів діареї.

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які застосовували такролімус у лікарській формі з негайним вивільненням, рідко траплялися випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії; такі випадки можуть також спостерігатися і при застосуванні такролімусу пролонгованої дії. Більшість випадків були оборотними і траплялися, в основному, при концентрації такролімусу в крові, що була значно вищою за рекомендовану максимальну. Інші фактори, що підвищують ризик цього небажаного явища: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9-12 місяців). Якщо розвиваються порушення, слід розглянути можливість зменшення дози препарату Такні Лонг або заміни лікування на інший імуносупресивний засіб. Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з подовженням інтервалу QT в особистому чи сімейному анамнезі, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід також дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженням інтервалу QT та пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, викликають порушення рівня електролітів чи підвищують експозицію такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

Повідомлялося про розвиток лімфопроліферативних захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна–Барр (EBV), у пацієнтів, які лікувалися такролімусом (див. розділ «Побічні реакції»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення лімфопроліферативних захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна–Барр. Повідомлялося, що у пацієнтів з негативним капсидним антигеном вірусу Епштейна–Барр (EBV-VCA) ризик розвитку лімфопроліферативних розладів підвищується. Тому перед початком лікування такролімусом цій групі пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням лімфопроліферативного захворювання або лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Інфекції, у тому числі опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі такролімус, підвищується ризик виникнення інфекцій, у тому числі опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних), таких як ЦМВ-інфекція, нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), асоційована з JC-вірусом. У пацієнтів також підвищується ризик вірусних гепатитів (наприклад, нове інфікування або реактивація гепатитів В та С, а також гепатиту Е, що може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних наслідків, у тому числі до відторгнення трансплантата, або до летального наслідку, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактику та лікування слід здійснювати згідно з відповідними клінічними настановами.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Повідомлялося про розвиток синдрому задньої оборотної енцефалопатії у пацієнт