Інструкція Золафрен таблетки вкриті оболонкою 10 мг блістер №30
Склад
діюча речовина: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза (гіпромелоза), поліетиленгліколь (Макрогол) 400, барвник Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), лактози моногідрат.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, з розподільчою рискою з одного боку, діаметром 7 мм;
таблетки по 10 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, діаметром 7 мм.
Фармакотерапевтична група
Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, який стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленої впливом на різні рецептори. Виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаміновими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими рецепторами М1–М5, адренергічним рецептором a1 і гістаміновим Н1-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових та холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2, у моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.
При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну у ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5 НТ2А, ніж з допаміновими рецепторами D2. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що у пацієнтів, чутливих до оланзапіну, менший рівень зв’язування зі стріарними D2-рецепторами, ніж у інших чутливих до антипсихотиків та респіридону пацієнтів, який порівнянний з таким у пацієнтів, чутливих до клозапіну.
Клінічна ефективність.
У двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень з участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірне поліпшення стану пацієнтів.
У ході міжнародних подвійно сліпих порівняльних досліджень з участю 1484 пацієнтів із шизофренією, шизоафективністю та із спричиненими цими хворобами розладами різного ступеня, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пункта за шкалою Монтгомері — Асберга для оцінки депресії), проспективний вторинний аналіз від початку до кінця оцінки змін настрою встановив статистично значуще покращення (р = 0,001) після лікування оланзапіном (– 6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (–3,1).
У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Ефективність оланзапіну була порівнянною з ефективністю галоперидолу у перерахунку на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6 і 12 тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.
У ході 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і далі були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо у запобіганні рецидиву манії або рецидиву депресії.
У ході наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30 %, літій 38,3 %; р = 0,055).
У ході 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат. Не було встановлено статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом щодо відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.
Діти.
Досвід застосування підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений. Є дані досліджень щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні), з участю менш ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг та досягала 20 мг/добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівнів загального холестерину натще, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину (див. розділи «Особливості застосування, «Побічні реакції») порівняно з дорослими. Немає контрольованих даних щодо збереження ефекту або довгострокової безпеки (див. розділи «Особливості застосування, «Побічні реакції»). Інформація про довгострокову безпеку в основному обмежується даними відкритих неконтрольованих досліджень.
Фармакокінетика.
Абсорбція.
Препарат добре всмоктується після перорального прийому, Cmax його у плазмі крові досягається через 5–8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність оланзапіну при пероральному застосуванні порівняно із внутрішньовенним не встановлена.
Розподіл.
Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % при концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і a1-кислим глікопротеїном.
Біотрансформація.
Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон’югації і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які проявляли значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Основна фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.
Виведення.
Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.
У здорових добровольців літнього віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, знаходяться у межах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 років дозування від 5 до 20 мг/добу не було пов’язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.
У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години), а кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак профіль безпеки оланзапіну (5–20 мг) був порівнянний у жінок (N = 467) і у чоловіків (N = 869).
Пацієнти з нирковою недостатністю.
У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було істотної різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу у плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.
Порушення функції печінки.
Невелике дослідження впливу порушення функції печінки у 6 суб’єктів із клінічно значущим цирозом (клас A (n = 5) і B (n = 1) за класифікацією Чайлда — П’ю) виявило незначний вплив на фармакокінетику перорального оланзапіну (разова доза 2,5–7,5 мг): суб’єкти з легкою та помірною дисфункцією печінки мали дещо підвищений системний кліренс і швидший період напіввиведення порівняно з суб’єктами без печінкової дисфункції (n = 3). Серед суб’єктів із цирозом було більше курців (4/6; 67 %), ніж серед суб’єктів без порушення функції печінки (0/3; 0 %).
Пацієнти, які палять.
У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 години), а кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).
Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями. І все ж такі фактори, як вік, стать та паління, мало можуть впливати на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення порівняно із відмінністю цих показників у різних осіб.
У ході досліджень з участю пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну між трьома популяціями не виявлено.
Діти.
Підлітки (віком від 13 до 17 років): фармакокінетика оланзапіну у підлітків і дорослих подібна. У ході клінічних досліджень середній вплив оланзапіну був приблизно на 27 % вищий у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі фактори, ймовірно, сприяють вищому середньому ефекту оланзапіну, що спостерігався у підлітків.
Доклінічні дані з безпеки
Гостра (одноразова) токсичність
Ознаки пероральної токсичності у гризунів були характерними для потужних нейролептичних сполук: гіпоактивність, кома, тремор, клонічні судоми, слиновиділення та знижений набір ваги. Середні летальні дози становили приблизно 210 мг/кг (миші) і 175 мг/кг (щури). Собаки переносили разові пероральні дози до 100 мг/кг без летальних наслідків. Клінічні ознаки включали седацію, атаксію, тремор, прискорене серцебиття, утруднене дихання, міоз та анорексію. У мавп одноразові пероральні дози до 100 мг/кг призводили до прострації, а більш високі дози — до напівнепритомного стану.
Токсичність повторного введення
У дослідженнях тривалістю до 3 місяців (на мишах) і до 1 року (на щурах та собаках) переважними ефектами були пригнічення центральної нервової системи (ЦНС), антихолінергічні ефекти та периферичні гематологічні розлади. Спостерігався розвиток толерантності до пригнічення ЦНС. Параметри росту були знижені при високих дозах. Оборотні ефекти, що відповідали підвищеному рівню пролактину у щурів, включали зменшення маси яєчників і матки та морфологічні зміни вагінального епітелію та молочної залози.
Гематологічна токсичність
Вплив на гематологічні параметри було виявлено у кожного виду, зокрема залежне від дози зниження рівня циркулювальних лейкоцитів у мишей і неспецифічне зниження рівня циркулювальних лейкоцитів у щурів; однак доказів цитотоксичності кісткового мозку не виявлено. Оборотна нейтропенія, тромбоцитопенія або анемія розвинулась у кількох собак, які отримували 8 або 10 мг/кг/день (загальна експозиція оланзапіну [площа під кривою] у 12–15 разів більша, ніж у людини, яка отримувала дозу 12 мг). У собак з цитопенією не було побічних ефектів на клітини-попередники та проліферувальні клітини в кістковому мозку.
Репродуктивна токсичність
Оланзапін не мав тератогенної дії. Седація вплинула на продуктивність спаровування самців щурів. Дози 1,1 мг/кг (у 3 рази перевищували максимальну дозу для людини) впливали на естральний цикл у щурів, а дози 3 мг/кг (в 9 разів перевищували максимальну дозу для людини) впливали на параметри відтворення. У потомства щурів, які отримували оланзапін, спостерігалися затримка внутрішньоутробного розвитку та тимчасове зниження рівня активності потомства.
Мутагенність
Оланзапін не був мутагенним або кластогенним у повному спектрі стандартних тестів, серед яких тести на бактеріальну мутацію і тести in vitro та in vivo на ссавцях.
Канцерогенність
На підставі результатів досліджень на мишах і щурах було зроблено висновок, що оланзапін не є канцерогенним.
Показання
Оланзапін показаний для лікування шизофренії.
Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.
Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.
Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних компонентів лікарського засобу; відомий ризик закритокутової глаукоми.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки з участю дорослих.
Речовини, що потенційно впливають на оланзапін.
Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, які специфічно індукуються або інгібуються цим ізоферментом, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.
Індуктори CYP1A2.
Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням та застосуванням карбамазепіну, який призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну (див. розділ «Спосіб застосування та дози).
Інгібітори CYP1A2.
Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Сmax після прийому флуоксаміну на 54 % у жінок, які не палять, та на 77 % у чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.
Зменшення біодоступності.
Активоване вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60 % — його слід застосовувати за 2 години до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.
Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидин, істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.
Вплив оланзапіну на інші лікарські засоби.
Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.
Оланзапін не пригнічував основні ізоферменти CYP 450 (наприклад, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено у дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP 1A2) або діазепаму (CYP ЗА4 та 2С19).
Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.
Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.
Загальна активність щодо ЦНС
З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарські засоби, що можуть спричинити пригнічення центральної нервової системи (ЦНС).
Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування).
Інтервал QTс.
Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами, які можуть підвищувати інтервал QTс (див. розділ «Особливості застосування).
Інгібітори CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрацію оланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення впливу цих факторів мале порівняно із відмінністю цих показників у різних осіб, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.
Здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.
Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність знижувати артеріальний тиск може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.
Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.
Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не впливають на фармакокінетику іміпраміну або його активний метаболіт дезипрамін.
Особливості щодо застосування
Під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від кількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.
Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки.
Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6 – 12 тижнів) з участю пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов’язані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 % проти 1,5 % відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років, дисфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія, з аспірацією або без), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте летальність була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.
У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3 % проти 0,4 %). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.
Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну у терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосовування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.
Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) – це потенційно летальний симптомокомплекс, пов’язаний з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС при застосуванні оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.
Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.
Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом стосовно проявів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал надалі.
Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту розвитку антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.
Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалося транзиторне асимптоматичне підвищення рівня печінкових трансаміназ аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ), особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АсАТ, ознаками та симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін слід призначати з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.
Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну.
Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01 % — < 0,1 %) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.
QT-інтервал. У клінічних дослідженнях виявлено клінічно значуще подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймали оланзапін (QTcF [з поправкою за формулою Фридерика] ≥ 500 мілісекунд [мс] у будь-який час після початку дослідження для пацієнтів із QTcF < 500 мс на початку дослідження був нечастим — від 0,1 % до < 1%). Порівняно з плацебо не було суттєвих відмінностей у частоті побічних ефектів з боку серця. Однак слід бути обережними при одночасному застосуванні оланзапіну з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, особливо у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця або зниженим рівнем калію чи магнію в крові.
Тромбоемболія. При лікуванні оланзапіном нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.
Загальна дія на центральну нервову систему. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додаткові запобіжні заходи при застосуванні оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.
Напади судом. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати, якщо в анамнезі пацієнта є епілептичні напади, або за наявності факторів, що знижують поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.
Пізня дискінезія. У ході клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалося статистично значуще зниження частоти виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне відповідне зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршуватись або навіть з’являтися після припинення лікування.
Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в ході клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.
Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.
Лактоза. Лікарський засіб містить лактозу, тому його не можна призначати хворим, які мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Допамінергічний антагонізм. Оланзапін in vitro проявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само як інші антипсихотичні засоби.
Глюкоза. У ході клінічних досліджень (до 52 тижнів) оланзапін спричиняв більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами дизрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або пацієнтів із проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.
Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.
В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 місяців.
Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років надалі.
У ході клінічних досліджень, що тривали більше 12 тижнів, у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів порівняно з групою плацебо.
Значне підвищення рівня ліпідів (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.
Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей підвищення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) між пацієнтами, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які приймали плацебо.
Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності або тригліцеридів з нормального або граничного рівня до високого або змінився рівень ліпопротеїдів високої щільності з нормального або граничного до низького, було більшим у ході довготривалих досліджень (не менше 48 тижнів) порівняно з таким при короткотермінових дослідженнях. У пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального холестерину не зростав після 4–6 місяців.
Суїцид. Можливість спроб суїциду притаманна як пацієнтам із шизофренією, так і пацієнтам із біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію оланзапіном. З метою зниження можливості передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту.
Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.
Монотерапія оланзапіном дорослих. Під час аналізу 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг порівняно з втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тижнів; у 22,2 % пацієнтів із тих, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7 % маси на початку лікування порівняно з 3 % пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів; у 4,2 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15 % маси на початку лікування порівняно з 0,3 % пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Припинення терапії через збільшення маси тіла відбулося у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0 % пацієнтів з групи плацебо.
У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N = 2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш ніж на 7 %, 15 % або 25 % початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64 %, 32 % та 12 % відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла відбулося у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тижнів.
Дисфагія. Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та летальності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.
Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв’язку із застосуванням антипсихотиків. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, таких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супутнє застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації.
Застосування пацієнтам, які мають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам із певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто вимагали припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, спричиненими холінергічним антагонізмом, які можуть погіршуватися у присутності оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією (n = 1184), спостерігалися такі побічні реакції, пов’язані із терапією, із частотою виникнення не менше 2 %, яка значущо перевищувала таку у пацієнтів групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Частота припинення терапії через побічні явища був вищий у групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13 % порівняно з 7 %). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень летальності порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.
Лабораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.
Гіперпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, в свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемі
